Et molekyle af thalidomid.Foto: Dana Farber Cancer Institute
Den ødelæggende historie af thalidomid—en gang-populære morgenkvalme lægemiddel senere viser sig at forårsage frygtelige fosterskader—måske har et par kapitler tilbage til det. En ny undersøgelse offentliggjort i denne uge i tidsskriftet eLife hævder at have opdaget, hvordan stoffet var i stand til at så brutalt skade fostre i 1950’erne og 1960’erne. Papiret indsigter kan selv støtte udviklingen af nye typer af lægemidler i den nærmeste fremtid.
Kort efter sin opdagelse i begyndelsen af 1950’erne, thalidomid blev godkendt til behandling af graviditet kvalme i mere end 40 lande i hele verden (de Forenede Stater, var en af de få større undtagelser). Selvom stoffet er beslutningstagere i første omgang hævdede ellers, at det blev klart, at mange børn, hvis mødre har taget narkotika inden for et bestemt vindue i første trimester blev født med lem deformiteter; andre døde før fødslen. Ved den tid var det stof, udfaset, der begynder i midten af 1960’erne, mindst 10.000 “thalidomid babyer” blev set alene i Tyskland.
Stoffet blev givet et andet liv, men få årtier senere, da lægerne indså, at det kunne—hvis nøje styret—sikker behandling af visse typer af kræft og sygdomme som spedalskhed. Siden da, lignende stoffer er blevet udviklet og godkendt som en behandling for en række sundhedsmæssige problemer, herunder psoriasis og lupus.
Ifølge forskerne bag den aktuelle undersøgelse, men der er stadig ikke meget, vi med sikkerhed vide om, hvordan thalidomid beskadiget fostre på et molekylært niveau.
“Kun hvis vi forstår, hvor thalidomid forårsager fosterskader, kan vi vurdere, om nye lægemiddelkandidater er sikker,” ledende forfatter, Eric Fischer, en forsker ved Harvard Medical School, Dana-Farber Cancer Institute, der har længe studeret nyttige egenskaber af thalidomid, fortalte Gizmodo.
Baseret på tidligere forskning, holdet teorier om, at et protein kaldet SALL4 kan være nøglen link. SALL4 og lignende proteiner spiller en vigtig rolle i vores tidlige udvikling, hvilket hjælper os med korrekt form organer og væv i livmoderen. Men nogle gange, at folk kan have en defunctive SALL4-genet, er en sjælden tilstand kendt som Duane-radial-ray syndrom. Og da det sker, symptomer for mennesker med Duane-radial-ray—manglende tommelfinger, uformet lemmer, medfødte hjertefejl—bærer en uhyggelig lighed med dem, der ses hos nyfødte thalidomid ofre. Disse mennesker er nogle gange endda fejldiagnosticeret som havende thalidomid syndrom.
Fischer ‘ s team har studeret virkningerne af thalidomid og to lignende stoffer i menneskelige stamceller, de byggesten, der gå på at blive en anden type af den menneskelige celle. De fandt, at alle tre stoffer, der udløses et hurtigt tab af SALL4 produktion i celler, nogle gange i så lidt som fire timer. Andre proteiner, der også blev påvirket af thalidomid, men de proteiner, der ikke er mistænkt for at forårsage den slags skader, der ses hos børn med thalidomid syndrom.
“Folk har spekuleret på, om SALL4 i lang tid, men dette er den første eksperimentelle link til at blive vist,” Fischer sagde.
Unraveling the mystery of thalidomid bærer historiske vægt for de forskere, hvoraf nogle er født i tyskland. Tyskland var, hvor stoffet blev først opdaget, og det er sandsynligt, hvor de fleste børn med thalidomid syndrom blev født. Mere generelt bedre forståelse thalidomid unikke mekanismer kan også hjælpe forskerne med at opdage nye typer af medicin.
Molekyler, der ofte påvirker kroppen ved at binde sig til specifikke receptorer i en bestemt type celle. Og når et lægemiddel går efter et molekyle, som det normalt gør, så ved at blande sig eller på anden måde interagere med de samme receptorer. Men thalidomid, Fischer forklaret, kaprer et andet molekyle (kendt som en ligand), så pig, at molekylet til at ødelægge SALL4 og andre proteiner, en proces, der kaldes nedbrydning. Ikke alle molekyler, der påvirker kroppen har brug for til at binde sig til receptorer, så at finde mere thalidomid-lignende stoffer vil give forskerne måder at gå efter tidligere uopnåelige mål gennem forringelse.
“Det er en helt ny metode til handling, at disse stoffer har, og det er derfor, der er så meget interesse i dem,” Fischer sagde. “Hvis vi forstår de begrænsninger og fordele af thalidomid, så vi kan omsætte denne viden til nye lægemiddelkandidater.”
Fischer ‘ s lab er allerede forske flere lovende kandidater, der ser ud til at låne fra thalidomid taske af tricks. Han håber også at bekræfte, at yderligere dyreforsøg, at SALL4 er faktisk den vigtigste årsag til, at thalidomid-relaterede fosterskader.
[eLife]