Een molecuul van thalidomide.Foto: Dana Farber Cancer Institute
De verwoestende verhaal van thalidomide—een ooit-populaire ochtendmisselijkheid drug later leiden tot vreselijke geboorteafwijkingen—misschien een paar hoofdstukken links. Een nieuwe studie die deze week gepubliceerd in het tijdschrift eLife beweert te hebben ontdekt hoe de drug was in staat om zo brutaal schade zich ontwikkelende foetus in de jaren 1950 en 1960. Het papier inzichten misschien zelfs ondersteuning van de ontwikkeling van nieuwe soorten drugs in de nabije toekomst.
Al snel na de ontdekking in de vroege jaren 1950, thalidomide werd goedgekeurd voor de behandeling van misselijkheid in de zwangerschap meer dan 40 landen over de hele wereld (de Verenigde Staten was één van de weinige grote uitzonderingen). Hoewel de drug van de makers in eerste instantie betoogd anders, het werd duidelijk dat veel kinderen van wie de moeders nam de drug tijdens een bepaald venster in het eerste trimester werden geboren met misvormingen van de ledematen; anderen stierven vóór de geboorte. Tegen de tijd dat het geneesmiddel werd afgebouwd vanaf het midden van de jaren 1960, minstens 10.000 “softenon baby ‘s” werden gezien alleen al in Duitsland.
De drug heeft een tweede leven gekregen, een paar decennia later, echter, wanneer artsen gerealiseerd kan—als zorgvuldig beheerd—veilig de behandeling van bepaalde vormen van kanker en aandoeningen zoals lepra. Sindsdien vergelijkbare geneesmiddelen zijn ontwikkeld en goedgekeurd voor de behandeling van een verscheidenheid van gezondheidsproblemen, met inbegrip van psoriasis en lupus.
Volgens de onderzoekers achter deze huidige studie, hoewel, er is nog niet veel wat we met zekerheid weten over hoe thalidomide beschadigd ontwikkeling van foetussen op een moleculair niveau.
“Alleen als we volledig begrijpen hoe thalidomide oorzaken van aangeboren afwijkingen, kunnen we beoordelen of de nieuwe kandidaat-geneesmiddelen veilig zijn,” senior auteur Eric Fischer, een wetenschapper aan de Harvard Medical School is Dana-Farber Cancer Institute die lang heeft bestudeerd de nuttige eigenschappen van thalidomide, vertelde Gizmodo.
Op basis van eerder onderzoek, het team theorie dat een eiwit genaamd SALL4 de sleutel zou kunnen zijn link. SALL4 en soortgelijke eiwitten spelen een belangrijke rol in de vroege ontwikkeling, helpen we de juiste vorm organen en weefsels in de baarmoeder. Maar soms kunnen mensen een defunctive SALL4 gen, een zeldzame aandoening die bekend staat als Duane-radiale ray-syndroom. En als het gebeurt, zijn de symptomen van mensen met Duane-radiale ray—ontbrekende duimen, ongevormde ledematen, aangeboren hartafwijkingen—beer een griezelige gelijkenis met die gezien worden bij pasgeboren thalidomide slachtoffers. Deze mensen zijn soms zelfs een verkeerde diagnose gesteld als het hebben van thalidomide syndroom.
Fischer team bestudeerde de effecten van thalidomide en twee soortgelijke drugs op menselijke stamcellen, de bouwstenen die op een ander type van de menselijke cel. Zij vonden dat alle drie de drugs leidde tot een snel verlies van SALL4 productie in de cellen, soms in zo weinig als vier uur. Andere eiwitten werden ook beïnvloed door thalidomide, maar deze eiwitten niet verdacht de oorzaak van de schade gezien bij baby ‘ s met thalidomide syndroom.
“Mensen hebben gespeculeerd over SALL4 voor een lange tijd, maar dit is het eerste experimentele link worden getoond,” Fischer zei.
Het ontrafelen van het mysterie van thalidomide draagt historisch gewicht voor de onderzoekers, van wie sommigen zijn in duitsland geboren. Duitsland was waar de drug werd voor het eerst ontdekt, en het is waarschijnlijk waar de meeste kinderen met thalidomide syndroom geboren. Meer in het algemeen, voor een beter begrip thalidomide unieke mechanismen kan ook helpen wetenschappers ontdekken nieuwe soorten drugs.
Moleculen vaak van invloed op het lichaam door zich te binden aan specifieke receptoren in een bepaald type cel. En als een geneesmiddel gaat na een molecuul, dat doet het meestal zo door te interfereren of anderszins interactie met dezelfde receptoren. Maar thalidomide, Fischer uitgelegd, kaapt een ander molecuul (bekend als een ligand), dan stellen der prikkelen dat molecuul te vernietigen SALL4 en andere eiwitten, een proces genaamd degradatie. Niet alle moleculen die invloed hebben op het lichaam moeten binden aan receptoren, dus het vinden van meer thalidomide-achtige drugs zou geven wetenschappers manieren om te gaan na voorheen onbereikbare doelen door afbraak.
“Het is een fundamenteel nieuwe methode van de actie die deze medicijnen hebben, en dat is de reden waarom er zo veel interesse in hen,” Fischer zei. “Als we begrijpen de valkuilen en voordelen van thalidomide, dan kunnen we vertalen deze kennis naar nieuwe kandidaat-geneesmiddelen.”
Fischer ‘ s lab is nu al onderzoek naar een aantal veelbelovende kandidaten die kijken naar lenen van thalidomide trukendoos. Hij hoopt ook te bevestigen in de verdere dierproeven die SALL4 is inderdaad de belangrijkste oorzaak van thalidomide verband met aangeboren afwijkingen.
[eLife]