En omfattande genetisk studie har skissat på en molekylär länk mellan schizofreni och hur hjärnan är formad i tonåren.
Forskare utföra gen studier för att spåra orsaken till schizofreni på Broad Institute i Cambridge, Massachusetts.
Att vinna en sällsynt inblick i orsaken till schizofreni och möjliga sätt att behandla det, forskare i Boston säger att de har identifierat en biokemisk väg som bidrar till att sjukdomen genom att förändra förbindelser mellan hjärnans celler.
Kopplingen mellan schizofreni och ett protein som kallas komplettera komponent 4, eller C4, var omsorgsfullt etablerade genom att kombinera en genetisk skärmen i mer än 65 000 personer med laboratorieresultat i möss och analys av 700 obduktion hjärnan prover. Forskare säger att de tror att protein spelar en roll i signaleringen som förbindelser mellan nervceller som ska vara “beskäras eller tas bort, eftersom hjärnan utvecklas efter barndomen.
“Detta tyder på en möjlig modell för schizofreni, som gör att känslan av en serie observationer om sjukdomar som tidigare verkade kopplas bort,” säger Steven A. McCarroll, chef för genetik vid Broad Institute Stanley Centrum för psykiatriforskning och ledande författare på papper, som publicerades i dag av Naturen.
Forskare har länge undrat över varför schizofreni strejker i sena tonåren eller tidig vuxen ålder, skicka en tidigare hög-fungerande individer spinning i psykos och ofta lämnar dem med förödande kognitiva brister. Även om orsaken till schizofreni är okänd, en växande mängd bevis har visat sin debut vanligen åtföljs av massiv förlust av synapser, mikroskopisk förbindelser mellan hjärnans celler.
Tyrone Cannon, professor i psykologi och psykiatri vid Yale Universitet som studerar schizofreni och inte var involverade i forskningen, som kallas papper “ett stort steg framåt” eftersom “det hjälper till att länka upp resultaten från genetik av schizofreni, som är mycket komplexa, och att resultaten på vad den underliggande neurala problem av schizofreni kan vara.”
Arbetet började för fyra år sedan, inspirerad av papper som tre konsortier från hela världen publiceras under 2009. Dessa jämfört DNA-skillnader mellan genomen hos personer med schizofreni och arvsmassan hos personer utan sjukdom. Alla tre analyserna pekade på att ett stråk av genetiska fastigheter som består av hundratals gener som ligger på den korta armen av kromosom 6 och i samband med immunförsvaret. Vid första, genetiker kan inte se någon verklig mönster i data. En del av orsaken, McCarroll säger, det var inte en eller två DNA-skillnader som på sin egen verkade vara genomgående förknippat med en ökad risk för sjukdomen.
Efter att eliminera alla konventionella förklaringar, McCarroll säger, hans doktorand Aswin Sekar så småningom identifierat ett möjligt mönster: många av de DNA-varianter som tycktes påverka mängden av en viss typ av C4-protein i synapserna i hjärnan. Och mer C4 var närvarande, desto högre risk att drabbas av schizofreni. “Det finns många former av C4, alla med olika grad av risk och att den underliggande komplexiteten var det som hade gjort detta verkar vara ett så svårt problem vetenskapligt,” McCarroll säger.
McCarroll säger att vissa versioner av C4-genen verkar för att öka människors risken för att utveckla schizofreni från 27 till 50 procent.
Men vad är den biologiska roll C4 i hjärnan? Genen ledtråd skulle ha varit helt förbryllande, McCarroll säger, vore det inte för banbrytande 2007 arbetet med Beth Stevens, som i dag driver ett laboratorium på Bostons barnsjukhus. C4-gen deltar i vad som är känt som “de kompletterar kaskad,” en process genom vilken immunförsvaret märken tumörer, virus, eller dö mänskliga celler för eliminering och borttagning. Vad Stevens, tillsammans med Stanford biologen Ben Barres, fann var att komplettera kaskad spelar också en ny roll i hjärnans utveckling tidigt i livet. Närmare bestämt systemet hjälper till att “beskära” onödiga eller oanvända synaptiska anslutningar, skulptera hjärnan till en mer effektiv struktur. Stevens visat att komplettera molekyler som var tjänstgör som en “ät mig” – signal, kalla små celler i hjärnan som kallas mikroglia att konvergera på oanvända synapser och beskär dem bort.
Efter Sekar och McCarroll spåras schizofreni mutationer till C4, de kom i kontakt med Stevens, vars labb ägnas åt att studera mikroglia, och de två labs började hålla gemensamma möten varje vecka. Arbeta med musen modeller, de snart visat att C4 hade också en roll i synaptic beskärning i hjärnan av att utveckla möss. Deras teori nu är att höga nivåer av protein kan leda till overpruning och gallring av hjärnvävnad som verkar sammanfalla med försämring av schizofreni symptom, såsom psykotiska episoder. Kanon säger psykos är sannolikt orsakas av vävnad förlust i de områden i hjärnbarken som hjälper individer att skapa flöde av information och identifiera om stimuli som de upplever kommer från världen utanför eller inne i sitt eget huvud.
Kanon säger att den nya studien är viktig för att ha tagit en ledtråd från en genetisk tv, extra bevis från djur, och då relaterade data till vad som är känt om schizofrena patienter. “Schizofreni är en av dessa villkor som trotsa förklaring med avseende på någon gen”, säger han. Det nya resultatet, men föreslår sätt att “integrera” vad som händer i olika regioner av hjärnan, vägar och sändare system. “Det verkar som förenligt med den allmänna uppfattningen är att många olika typer av mutationer kommer att samla ihop för att driva någon mot en tröskeleffekt som kan resultera i alltför aggressiv immun signalering och grå-fråga förlust”, säger han.
Steven E. Hyman, direktör Stanley Centrum för psykiatriforskning och en tidigare chef för US National Institute of Mental Health, som kallas papper “en milstolpe” och konstaterade att “det börjar att föreslå möjliga vägar mot terapier.” Nya läkemedel är angeläget. Schizofreni är för närvarande behandlas med antipsykotiska läkemedel som hjälper till att stoppa hallucinationer men inte gör mycket för att de andra symptomen, inklusive dålig beslutsfattande och problem med minnet (se “Skiner ett Ljus på Madness”).
Under de kommande månaderna, Broad Institute forskare säger, de kommer att fortsätta att följa den nya ledtrådar, med hjälp av liten hjärna organoids härrör från stamceller samt djurmodeller för att leta efter andra genetiska varianter som kan bidra till sjukdom, och kommer att börja tänka på möjliga terapeutiska strategier.
“Det kommer inte att vara en lätt sak att justera synaptic beskärning,” Hyman anteckningar, “eftersom underpruning skulle inte vara så bra heller.”