Diana Bianchi kämpat tester för att hitta downs syndrom tidigt i graviditeten. Nu kan hon hitta ett sätt att behandla det?
Jérôme Lejeune är den Fransman som upptäckte kromosomala fel ansvarig för som orsakar downs syndrom, ett halvt sekel sedan. Lejeune, som dog 1994, var en hängiven Katolik, och han var bestört när han insåg att hans upptäckt skulle leda till prenatala tester och aborter. Enligt hans uppfattning var detta eliminerar patienter i stället för att behandla dem. En dag, han kände sig säker, ett botemedel som skulle finnas. “Vi kommer att slå denna sjukdom,” skrev han. “Det är ofattbart att vi vann inte. Det kommer att ta mycket mindre intellektuell ansträngning än skicka en människa till Månen.”
Ett inramat brev från Lejeune hänger utanför kontoret Diana-Bianchi, som är utan tvekan Usa: s mest kända neonatal genetiker. Hon firas på grund av den roll hon spelade i att införa en icke-invasiv fosterdiagnostik och dokumentera dess riktighet och nackdelar (se 10 Banbrytande Teknik 2013: “Undersökning av DNA-Sekvensering). Blodprover hon undersökningar är ett bättre sätt att upptäcka kromosomala sjukdomar som downs syndrom, som också kallas trisomi 21, den vanligaste genetisk missbildning som orsakar utvecklingsstörning. Eftersom de tester som debuterade under 2011, enligt beräkningar från Bianchi ‘ s research institute för maternell och fetal medicine vid Tufts University, mer än två miljoner har gjorts.
Testerna är mycket exakt och kan upptäcka downs syndrom så tidigt som den första trimestern. Men den medicinska alternativ i ansiktet av ett positivt resultat förblir starkt begränsade som de var i Lejeune dag: fortsätta graviditeten och har ett barn med flera funktionshinder eller inte. Cirka 70 procent av alla kvinnor som får en prenatal diagnos av downs syndrom i Usa beslutar sig för abort, enligt en peer-reviewed artikel i tidskriften Prenatal Diagnos.
Det är därför Bianchi ‘ s roll i den snabba spridningen av icke-invasiva tester har också gjort sin målet för kritiker, särskilt personer med downs syndrom och deras föräldrar, som säger att de är nöjda som de är. Till dem som har skrivit en kritik av Bianchi på Webben eller personliga angrepp på hennes sjukhus s Facebook sida, målet för bättre tester kan bara vara färre personer med downs syndrom.
Någon form av fetal medicin är fortfarande mycket ovanlig. Endast ett läkemedel, vitamin, folsyra, tas regelbundet för att styra loppet av prenatal utveckling.
Att de som kommer att lyssna, men, Bianchi har gått framåt på ett helt annat scenario. Hon säger att tidiga tester kommer att leda till den första behandlingar för downs syndrom. Med möjligheten att rutinmässigt upptäcka syndrom så tidigt som 10 veckor av graviditeten, säger hon, testerna är att skapa möjlighet att utveckla läkemedel som behandlar kognitiva brister i livmodern. “Massor av människor tror att deras barn med downs syndrom är perfekta som de är, säger Bianchi. “Men det finns också gott om människor som, om de får välja, skulle vilja försöka behandla sina barn.” Kritiker för att testa “vet inte hela bilden, säger hon. “De inser inte att det är ytterligare en halv till ekvationen.”
På dagen besökte jag Bianchi på hennes lab i Boston ‘ s Chinatown, hon var klädd i en mjuk grön, blå polotröja och en brun kavaj. Hon guidade mig till hennes labb, där vi gled på fint elasticized hår beläggningar, långärmade klänningar, tossor, handskar innan visning bruna möss, vissa med ett villkor att härma downs syndrom. Några av deras mödrar hade behandlats med ett vanligt läkemedel eller tillägg (Bianchi sa att det är möjligt att de i slutändan skulle kunna testa kombinationer av läkemedel, men för nu ska de testa dem en efter en). Det är ett försök att öka tillväxten av unga möss nervceller under ett kritiskt stadium av hjärnans utveckling.
Bianchi är läkemedel sök är fortfarande en relativt liten insats, med fokus på säker och redan godkända läkemedel som kan användas i livmodern. Andra är också börjar se på behandlingar. En Texas sjukhus är iordningställande av en prövning av Prozac hos gravida kvinnor vars foster har downs syndrom, och en forskare vid Cornell är att undersöka tillskott av kolin, ett viktigt näringsämne. I somras, i Paris, i en av Huvudrollerna led vad hon kallar för en “historisk” – session vid Trisomi 21 Forskning Samhälle mötet ägnades åt prenatal behandling. Bara under omrörning intresse i behandling känns som en ganska stor bedrift, säger hon.
Bianchi, nu 60, var en college student i 1973 när hon skrev att Lejeune att be om en praktikplats. Hon säger att hon glömde korrespondens till 2012, när hon grävt fram en handskriven svar från honom, som hon hade undangömt i en låda för fyra decennier sedan—det som nu visas utanför hennes kontor. I det, Lejeune kompletterat sin franska och erbjöd sin “hjärtlig sympatier” som det fanns ingen plats i hans labb. Hon säger att återupptäcka de brev som hon började arbeta på en behandling kände symbolisk: “jag tänkte” det Här är ett tecken.’ Det visar att jag har funderat på detta ett tag. Det var ett tecken på att detta var tänkt att bli.”
Ett konvertera till Bianchi ‘ s kampanj är Mark Bradford, far till en son med downs syndrom och vd Jérôme Lejeune Foundation USA, den Amerikanska armen av en Paris-baserad grupp. Han säger rf: s uppfattning är fortfarande att icke-invasiv fosterdiagnostik är “ett otroligt hot mot downs syndrom samhället”, men han har kommit att tro att Bianchi kommer att utveckla “ett motgift” till att hot och hjälpa till att finansiera sin sökning för en drog. Bianchi säger Bradford blev den första medlemmen i den polariserade downs syndrom gemenskapen för att lyssna på hennes idéer. “Jag tror att hon en dag kommer att visa sig ha varit en hjältinna i att hennes avancemang [icke-invasiva tester] kommer att vara porten till tidig behandling och kommer att rädda oräkneliga liv, säger Han. “Hon är mycket orättvist och hårt kritiserad för sitt arbete med människor som inte kan se [tidigare] prenatal diagnos till sin framtida nytta.”
Tidigt som möjligt
Kärnan i en normal mänsklig cell innehåller 46 kromosomer. Men hos personer med downs syndrom det finns 47: ett fel som uppstår i spermier eller äggceller innan befruktning resulterar i en extra kopia av kromosom 21. Den extra kromosomen, som hyser mer än 200 protein-kodande gener, överförs till varje cell i en människas kropp. Att resultaten i immateriella förseningar, problem med hjärtat, och andra villkor som förkortar livslängden och fysiska egenskaper såsom ögon att luta uppåt. Den genomgripande typ av sjukdom är vad som alltid har gjort det svårt att föreställa sig hur det kan behandlas.
Och för en mycket lång tid, forskare slutat undrar. De arbetade på ett bättre test för att upptäcka sjukdomen prenatally, men som Bianchi erkänner, de betalade nästan ingen uppmärksamhet till vad som faktiskt inträffar i downs syndrom graviditeter. Bianchi nu tror att det är en möjlighet när hjärnan utvecklingen av ett foster med downs syndrom börjar avvika från den normala vägen. På ca 15 veckor av graviditeten, säger hon, börjar hjärnan att växa långsammare än vanligt. I de mest allvarliga fallen, den fullt utvecklade hjärnan kan hamna 75 procent så stor som en typisk nyfödda. Kanske denna nedgång kan minimeras om mamma fick rätt läkemedel så snart en diagnos gjordes. “Du vill åtgärda problemet så tidigt som det kan upptäckas, säger Tarik Haydar, som driver Laboratoriet för Hjärnans Utveckling och Intellektuella Störningar vid Boston University och samarbetar med en av Huvudrollerna.
Under 2013 forskarna skapade rubriker genom att framgångsrikt “tysta” extra kopia av kromosom 21 i mänskliga celler från en patient med downs syndrom.
Neurogenes—skapandet av nervceller som förekommer i stor utsträckning i livmodern. Mellan födelse och puberteten, nervceller gammal och går igenom en process av metylering, eller isolering, och bildandet av synapser, eller anslutningar. Neurogenes fortsätter också, men i snigelfart jämfört med rapid-fire produktion i livmodern, där i genomsnitt 300 miljoner nervceller skapas per dag i början av graviditeten. “Det är fortfarande något som du kan göra efter förlossningen, men om du verkligen hoppas att rädda neurogenes, du måste göra det prenatally, säger Renata Bartesaghi, professor vid Institutionen för Biomedicin och Neuromotoriska Sciences vid Universitetet i Bologna.
Bianchi har kallat denna möjlighet att “foster personlig medicin”. Någon form av fetal medicin är fortfarande mycket ovanligt, men. Det finns några komplex fetal kirurgi för att reparera fosterskador, men endast ett läkemedel, vitamin, folsyra, tas regelbundet för att styra loppet av prenatal utveckling. Om kvinnor ska ha tillägg i sina kroppar från befruktningen genom de första veckorna av graviditeten, deras barn är skyddad från neuralrörsdefekter inklusive ryggmärgsbråck, en missbildning av ryggmärgen. Folsyra pekar på vikten av timing. Om de tas i rätt tid, det förhindrar att ett allvarligt fel i utvecklingen. Men ingen mängd folsyra hjälper efter utveckling har klingat av.
Bianchi började testa droger för downs syndrom på möss under 2011, teoretisera att det kan vara möjligt att ändra på hjärnan hos barn med något så enkelt som folsyra. Hennes tänkande hade förändrats när hon lärt sig av ansträngningar för att behandla fragil X-syndromet, en annan orsak till intellektuell försämring, och som i nya verktyg för att undersöka utvecklingen blev tillgängliga, inklusive icke-invasiva tester, som lanserades under året. “Jag insåg att forskning i neurocognition var förändras snabbt”, säger hon.
Topp: forskningsassistent vid Tufts utför ett genetiskt test på möss med ett tillstånd som liknar downs syndrom.
Botten: Utrustning som hjälper till att söka efter läkemedel som kan behandla tillståndet i livmodern.
De fysiska skillnaderna i downs syndrom kan ses i ett ultraljud: mer vätska ansamling på baksidan av halsen, eller en frånvarande nasal ben. Men en av Bianchi första steg var att försöka hitta en molekylär signatur av sjukdomen genom att samla in fostervatten från gravida kvinnor, för att mäta “transcriptome” av fostrets celler—en beskrivning av vilka gener som slås på eller av. Hon finns ca 300 gener som betett sig annorlunda i downs syndrom, och de flesta av dem var inte på kromosom 21. Som underströk komplexiteten av sjukdomen, men det gav också vad säger Bianchi är hennes nyckel att hitta. Genen mönster i foster med downs syndrom föreslog höga nivåer av oxidativ stress, en indikation på att celler skadas. “Vi har alla oxidativ stress, säger Bianchi, “men våra system för att ta hand om det. Är det mer i en Down syndrom fostret, eller kan de bara inte klarar av det?” Bianchi ‘ s hypotes är att den onormala biokemiska miljön är att slå ut stamceller som annars skulle göra att nya nervceller.
Bianchi har varit att söka efter läkemedel som kan minska oxidativ stress och eventuellt “rädda” neurogenes, åtminstone delvis. Det är den typ av tidig prospektering som ett läkemedelsbolag kan göra, om någon skulle bedriva en prenatal behandling för downs syndrom. Hennes sökande har varit mycket konservativ, begränsad till läkemedel som redan har sålts för andra ändamål och som har god säkerhet poster. Hennes team som ligger läkemedelskandidater med hjälp av en databas som upprätthålls i en annan Boston-området research center, Broad Institute, som innehar poster av hur 1,300 olika föreningar påverkar transcriptome av mänskliga celler som odlats i laboratorium. Som databas sparkade ut förteckningar över föreningar vars effekter på geners aktivitet är i princip motsatsen till vad som ses i downs syndrom och kan motverka det.
Från de 1 300 personer läkemedel och kemikalier, Bianchi grupp minskat listan till 10. I hennes labb, föreningar blandas i mat och matade möss, inklusive gravida kvinnor att bära valpar, varav cirka hälften har en sjukdom som efterliknar downs syndrom.
För folk osäkra om att uppfostra ett barn med downs syndrom, löftet om ett läkemedel som förbättrar tänkande kan tippa vågen till förmån för den fortsatta graviditeten.
Bianchi och forskardoktor Faycal Guedj visat för mig hur de testar sju dagar gamla möss, några friska och andra med gnagare version av downs syndrom (forskarna dölja för sig själva vilket som är vilket). Med en handskbeklädd hand, Guedj fångar en brun mus som verkar ovanligt liten, bara 53 millimeter.
I ett test, musen tar 17 sekunder att vända från rygg till mage, som kämpar för att få sin högra fot ut från under sin kropp. I ett annat test, det skapar bara tillräckligt med styrka för att hänga från en metalltråd i tre sekunder. Bianchi gissar att det är en Down syndrom musen. En andra musen klarar av att hålla på i nästan åtta sekunder och skickligt vänder över fyra. “Se hur snabbt det var,” hon underverk.
Guedj, som är från Algeriet, var sex år när hans syster, Imene, föddes med downs syndrom. Hon kan inte läsa, och hennes tal är begränsat till ett fåtal ord om att hon känner sig säker att använda (“jag vill ha choklad” är en välbekant meningen). Guedj undrar hur Imene liv skulle ha varit annorlunda om hon hade haft möjlighet att behandling i livmodern. “Du ser dina syskonbarn växa upp och hennes fastnat på en viss nivå”, säger han. “Vi missade möjligheten av att behandla henne tidigt.”
Radikala åtgärder
Av 10 föreningar som Guedj och Bianchi som identifierats, två verkar särskilt lovande. En är apigenin, som finns i växter, men Bianchi kommer inte att offentligt visa de andra. Alla har visat terapeutisk, men inte banbrytande, effekter. Oavsett hur framgångsrika läkemedel kan vara, Bianchi inte förvänta sig att ändra utseendet på människor med downs syndrom, och inte heller är det troligt att de skulle minska förekomsten av hjärtfel, som förekommer i ungefär hälften av barn med sjukdomen. “Från vad jag har sett hittills, det finns ingen magisk kula där du tar läkemedlet och alla är botad, säger hon.
Forskare Faycal Guedj är en postdok i Bianchi ‘ s lab.
Vissa forskare, men funderar på att mer radikala åtgärder. Jeanne Lawrence, professor vid Institutionen för Cell-och Utvecklingsbiologi vid University of Massachusetts, skapade rubriker under 2013 då hon lyckats “mörda” den extra kopia av kromosom 21 i mänskliga celler från en patient med downs syndrom. Hon gjorde det genom att använda genen redigering för att skarva i en gen för en RNA-beläggning som målade den extra kromosomen med en molekylär block så att ingen av de 250 gener som produceras några proteiner.
Lawrence, detta är ett första steg mot en “- kromosom terapi” som skulle göra användning av genteknik i livmodern. “Flera vägar är bestört, och ett läkemedel är inte tillräckligt för att rätta till dem”, säger hon. “Om du kan tysta 250 gener, du behöver inte en drog.”
Fostrets gen teknik förmodligen är fortfarande långt borta. Men den första prenatala tester av läkemedel på människor sannolikt kommer att börja snart. En grupp läkare på University of Texas Southwestern i Dallas är på väg att lansera en liten studie för att ge fluoxetin, generisk form av Prozac, att kvinnor som har valt att fortsätta med sin downs syndrom graviditeter, och sedan till barn under de två första åren av deras liv. Idén utgår från arbete med Bartesaghi, forskare i Bologna, som har rapporterat anmärkningsvärda resultat administrera fluoxetin till en annan stam av möss med ett tillstånd som påminner om downs syndrom. Antidepressiva ökar tillgängligheten av serotonin, en signalsubstans i hjärnan som är viktig i utvecklingen av nervceller. I och med 2014 i tidskriften Brain, Bartesaghi rapporterade att de drabbade möss hade en normal antalet neuroner efter födseln och 45 dagar senare. De möss som fick ett minnestest. “De agerade på samma sätt som vanliga möss”, säger hon. “De var perfekt.”
Bianchi säger den italienska musen data är imponerande, men hon är bekymrad över att ge stora doser Prozac—rättegången samtal för så mycket som 80 mg en dag till kvinnor som inte har någon psykiatrisk sjukdom. Oro för säkerheten alltid kommer att vara ett hinder för fostrets behandling. “Vi skulle kännas hemskt om vi kom upp med vad som i teorin är den perfekta behandlingen och sedan i klinisk prövning för den skada som orsakas av att mor och barn”, säger hon.
Inte heller kan i studier på möss på ett tillförlitligt sätt förutsäga vad som kommer att hända att en persons hjärna. Melissa Parisi, chef för Immateriella och Utvecklingsstörning Gren vid National Institute of Child Health and Human Development, finner Bartesaghi och Bianchi arbete “mycket lovande”, men tycker att en behandling skulle kunna vara långt borta. “Vi har botas ALS i möss tusen gånger, men vi har fortfarande inte en behandling i människor, säger Parisi. “Människan är mycket mer komplicerat.”
Hjälp mitt barn
När jag frågade Bianchi om hennes verkliga mål är att minska graden av abort för foster med downs syndrom, hon reflekterade frågan. “Vårt mål är att förhoppningsvis förbättra neurocognition och på så sätt ge blivande par med ett budskap om hopp, säger hon. “Vad människor väljer att göra med den informationen är upp sin verksamhet.”
Men om Bianchi eller andra lyckas med en läkemedelsbehandling, alternativet skulle presentera nya och komplicerade val för väntade föräldrar och för sina läkare. De som idag skulle vara benägen att göra en abort kan ompröva. Andra föräldrar kanske frågan om vad det innebär att försöka ändra på kognition.
“När du upptäcker att du är att ha ett barn med downs syndrom, din gut reaktion är” det Här är ett problem—hur kan vi fixa det?’” säger Amy Julia Becker, som har en dotter, Penny, med villkoret. Becker, som bor i Connecticut och skriver ofta om downs syndrom, säger hennes attityd har förändrats: “Penny är nästan 10. Jag ser det inte längre som ett problem som behöver åtgärdas.” Hon skulle finna det lättare att stödja en behandling för problem med hjärtat som påverkar många människor med downs syndrom, men “kognition bit? Jag är typ neutral på det”, säger hon. “Det är en känsla av att kognition är mer sammanflätade än hjärtat brister med vem du är.”
En gravid musen på Mamma Spädbarn Research Institute vid Tufts Medical Center.
Men många föräldrar skulle vara redo att hoppa efter en lovande läkemedel. “Jag hade en hel del rädsla för att jag inte gjorde allt jag kunde göra, säger Liz O’ Hara, en lärare i grundskolan från Connecticut, av sin graviditet med sin son Michael, som var född i juli och diagnostiseras prenatally med downs syndrom. Hon tog megavitamins och kolin kosttillskott, provat akupunktur, och skära ner på gluten och mejeriprodukter. Hon beslutat att inte Prozac för rädsla för biverkningar, men hon skulle ha välkomnat en behandling som hade varit väl studerat och förklarade säker. “En del av mig skulle göra vad som helst för att … jag vill inte säga att fixa mina barn, men hjälpa mitt barn”, säger hon.
Så långt, fetal terapi har reserverats för kritiska fall—en hjärt-operation för att rädda ett barns liv, till exempel. Haydar säger han och Bianchi har talat över den “stora sociala hinder” för att försöka ingripa för någon annan anledning än att hålla barnet från att dö. “Det är naturligtvis en utmaning i att tala om fetal terapi, säger han. “Du vill inte gå att spela runt med en växande fostret, vilket kan påverka den enskilda och deras familj för resten av deras liv, om du måste göra det för att rädda barnets liv.”
Haydar säger han och Bianchi föreställa sig hur de skulle ge föräldrarna råd. Till exempel: En kvinna som är informerade på en läkarmottagning att hennes foster har downs syndrom, med dess åtföljande risken för utvecklingsstörning och hjärtfel. Då läkaren skulle säga: “Det är ett nytt genombrott, ett piller som kommer att minska sannolikheten för intellektuella funktionshinder med 50 procent eller 80 procent, säger Haydar. “Det är det bästa scenariot. Men varje gång du går in i ett samtal om prenatal något, dessa samtal är känsligt, eftersom det finns ett brett spektrum av känslor som människor har. Diana och jag pratar mycket om detta.”
Bianchi säger att hon regelbundet tar emot e-post frågat om prenatal behandling. För folk osäkra om att uppfostra ett barn med downs syndrom, löftet om ett läkemedel som förbättrar tänkande kan tippa vågen till förmån för den fortsatta graviditeten. “Min förhoppning är att det kommer att ändra samtalet, säger hon. “Det ger oss budskapet att vi inte ger upp ditt barn, att ditt barn har alternativ för att bli bättre.”
Bonnie Rochman är en hälso-och science fiction i Seattle som arbetar på en bok om hur genetik är att omforma den upplevelse av barndomen.
0 kommentarer