Diana Bianchi i spissen tester for å finne downs syndrom tidlig i svangerskapet. Nå kan hun finne en måte å behandle det?
Jerome Lejeune er Franskmannen som oppdaget den kromosomale feil ansvarlig for forårsaker Down syndrom, et halvt århundre siden. Lejeune, som døde i 1994, var en hengiven Katolikk, og han ble lamslått da han innså at hans oppdagelse ville føre til prenatal tester og aborter. I hans syn, var dette eliminerer pasienter i stedet for å behandle dem. En dag, han følte seg trygge, en kur som ville bli funnet. “Vi vil slå denne sykdommen,” skrev han. “Det er utenkelig at vi ikke. Det vil ta mye mindre intellektuell innsats enn å sende en mann til Månen.”
En innrammet brev fra Lejeune henger utenfor kontoret til Diana Bianchi, som er uten tvil usas mest kjente neonatal genetiker. Hun feires på grunn av den rollen hun har spilt i å innføre ikke-invasiv prenatal testing og dokumentasjon av sin nøyaktighet og ulemper (se 10 Banebrytende Teknologier 2013: “Prenatal DNA-Sekvensering”). Blodprøver hun undersøkelser er en bedre måte å påvise kromosomavvik lidelser som for eksempel Down syndrom, også kalt trisomi 21, og den vanligste genetiske fødsel defekt som forårsaker intellektuell funksjonsevne. Siden testene debuterte i 2011, ifølge beregninger fra Bianchi ‘ s research institute for mors og fosterets medisin ved Tufts University, mer enn to millioner har blitt utført.
Testene er svært nøyaktig og kan oppdage Down syndrom så tidlig som i første trimester. Men den medisinske valg i møte med et positivt resultat forbli som tydelig begrenset som de var i Lejeune s day: fortsette svangerskapet og har et barn med flere funksjonshemninger, eller ikke. Seksti til 70 prosent av kvinner som får en prenatal diagnose av Down syndrom i Usa velger abort, i henhold til et fagfellevurdert artikkel i tidsskriftet Prenatal Diagnose.
Det er derfor Bianchi ‘ s rolle i den raske spredningen av ikke-invasiv testing har også gjort henne målet av kritikere, spesielt personer med Down syndrom og deres foreldre, som sier de er glade som de er. Til de som har lagt kritikk av Bianchi på Nettet eller personlige angrep på hennes sykehus ‘ s Facebook side, målet om forbedret tester kan bare være færre personer med Down syndrom.
Enhver form for fosterets medisin er fortsatt svært uvanlig. Bare ett stoff, vitaminet folsyre, tas regelmessig for å styre løpet av prenatal utvikling.
Til de som vil høre, skjønt, Bianchi har vært å fremme et helt annet scenario. Hun sier at tidlig testing vil føre til første behandling for Down syndrom. Med muligheten til å rutinemessig oppdage syndrom så tidlig som 10 uker av svangerskapet, sier hun, tester er å skape sjansen til å utvikle legemidler som adresse kognitiv svikt i livmoren. “Mange mennesker tror at deres barn med Down syndrom er perfekte slik de er,” sier Bianchi. “Men det er også nok av folk som, hvis de får valget, ønsker å forsøke å behandle sine barn.” Kritikere av testing “vet ikke det fullstendige bildet, sier hun. “De skjønner ikke at det er en halv til ligningen.”
På den dagen jeg besøkte Bianchi på henne lab i Boston Chinatown, og hun var iført en myk turkis turtleneck og en grå blazer. Hun guidet meg til henne lab, hvor vi sklei på sløret elasticized hår gulvbelegg, lang-sleeved kjoler, sokker og hansker før du viser brune mus, noen med en tilstand som å etterligne Down syndrom. Noen av mødrene deres hadde blitt behandlet med et vanlig legemiddel eller supplement (Bianchi sa det er mulig de kan til slutt test kombinasjoner av legemidler, men for nå er de å teste dem én etter én). Det er et forsøk på å øke veksten av unge mus er nevroner i en kritisk fase av hjernens utvikling.
Bianchi stoff søk er fortsatt en relativt liten innsats, fokus på trygg og allerede godkjent av medikamenter som kan brukes i livmoren. Andre begynner også å se på behandlinger. En Texas sykehus er klargjøring en prøveversjon av Prozac hos gravide kvinner hvis fosteret har Down syndrom, og en forsker ved Cornell er å undersøke tilskudd med kolin, et essensielt næringsstoff. Denne siste sommeren i Paris, Bianchi led hva hun kaller en “virkelig historiske” økt ved Trisomi 21 Research Society møte, viet til prenatal behandling. Bare å røre interesse i behandlingen føles som en ganske stor prestasjon, sier hun.
Bianchi, nå 60, var en høyskole student i 1973 da hun skrev til Lejeune å be om et internship. Hun sier hun glemte korrespondanse til 2012, da hun avdekket et håndskrevet svar fra ham at hun hadde gjemt bort i en eske fire tiår siden—en nå vises utenfor kontoret hennes. I det, Lejeune utfylles sin franske og tilbød sin “hjertelig sympati” at det var ikke noe sted i sin lab. Hun sier gjenoppdage brev som hun begynte å jobbe på en behandling følte symbolsk: “jeg tenkte, ‘Dette er en logg.’ Det viser at jeg har tenkt på dette en stund. Det var et tegn på at dette var ment å være.”
En konvertitt til Bianchi ‘ s kampanje er Merket Bradford, far til en sønn med downs syndrom og president av Jerome Lejeune Foundation, USA, den Amerikanske arm av en Paris-basert gruppe. Han sier stiftelsens syn er fortsatt at ikke-invasiv prenatal testing er “en utrolig trussel mot Down syndrom samfunnet,” men han har kommet til å tro at Bianchi vil utvikle “en motgift” til den trussel og bidrar til å finansiere sitt søk for et stoff. Bianchi sier Bradford var den første medlem av polarisert Down syndrom samfunnet til å lytte til hennes ideer. “Jeg tror hun en dag vil vise seg å ha vært en heltinne i at hennes fremføring av [ikke-invasiv tester] vil være inngangsporten til tidlig behandling og vil spare utallige liv, sier Bradford. “Hun er veldig urettferdig og hardt kritisert for sitt arbeid med mennesker som ikke kan se [tidligere] prenatal diagnose til sin fremtidige ytelser.”
Tidlig som mulig
Kjernen i en normal menneskelig celle inneholder 46 kromosomer. Men i mennesker med Down syndrom er det 47: en feil som oppstår i sædceller eller eggceller før befruktning resulterer i en ekstra kopi av det 21. kromosom. Den ekstra kromosom, som huser mer enn 200 protein-kodende gener, er overført til hver eneste celle i kroppen til en person. Som resulterer i intellektuelle forsinkelser, hjerte problemer, og andre forhold som kan forkorte levetiden og fysiske funksjoner som øyne som skrå oppover. Den gjennomgripende natur av sykdommen, er det alltid gjort det vanskelig å forestille seg hvordan det kan behandles.
Og for en svært lang tid, forskere stoppet lurer på. De jobbet på bedre tester for å påvise sykdommen prenatally, men som Bianchi erkjenner, at de betalte nesten ingen oppmerksomhet til hva som faktisk skjer i Down syndrom svangerskap. Bianchi nå mener det er et vindu av muligheter når hjernens utvikling av et foster med Down syndrom begynner å avvike fra den vanlige veien. Ca 15 uker av svangerskapet, sier hun, og hjernen begynner å vokse saktere enn vanlig. I de mest alvorlige tilfeller, fullt utviklet hjernen kan ende opp med 75 prosent så stor som en vanlig nyfødt. Kanskje denne nedgangen kan minimeres hvis mor var gitt det aktuelle stoffet så snart som diagnose ble gjort. “Du ønsker å ta tak i problemet så tidlig som det kan bli oppdaget, sier Tarik Haydar, som driver Laboratory of Neural Utvikling og Intellektuelle Lidelser ved Boston University og samarbeider med Bianchi.
I 2013 forskere skapt overskrifter ved å “stanse” de ekstra kopi av kromosom 21 i humane celler fra en pasient med Down syndrom.
Neurogenesis—etablering av nevroner—skjer i stor grad i livmoren. Mellom fødsel og pubertet, nevroner modne og gå gjennom en prosess av myelination, eller isolasjon, og formasjon av synapser, eller tilkoblinger. Neurogenesis fortsetter også, men på en sneglefart sammenlignet med den raske produksjon i mors liv, der—i gjennomsnitt—300 millioner nerveceller er opprettet per dag i begynnelsen av svangerskapet. “Det er fortsatt noe du kan gjøre etter fødselen, men hvis du virkelig håp for å redde neurogenesis, du har å gjøre det prenatally, sier Renata Bartesaghi, professor på Institutt for Biomedisinsk og Neuromotor Sciences ved Universitetet i Bologna.
Bianchi har kalt denne muligheten “fetal personlig medisin.” Enhver form for fosterets medisin er fortsatt svært uvanlig, selv om. Det er et par komplekse fosterets operasjoner for å reparere fødselsskader, men bare ett stoff, vitaminet folsyre, tas regelmessig for å styre løpet av prenatal utvikling. Hvis kvinner ha supplement i deres kropper fra unnfangelse gjennom de første ukene av svangerskapet, deres barn blir beskyttet fra nevralrørsdefekter blant annet ryggmargsbrokk, en deformering av ryggmargen. Folsyre peker på viktigheten av timing. Hvis tatt til rett tid, det hindrer at det oppstår en alvorlig feil i utvikling. Men ingen folsyre vil hjelpe etter at utviklingen har gått sin gang.
Bianchi begynte å teste legemidler for Down syndrom på mus i 2011, teoretisering at det kan være mulig å endre hjernen av babyer med noe så enkelt som folsyre. Hennes tenkning hadde forandret seg da hun lært av arbeidet med å behandle fragile X-syndrom, en annen årsak til intellektuell svekkelse, og som nye verktøy for å undersøke utviklingen ble tilgjengelig, inkludert ikke-invasiv tester, som ble lansert dette året. “Jeg innså at forskning i neurocognition var i rask endring”, sier hun.
Øverst: En vitenskapelig assistent ved Tufts utfører en genetisk test på mus med en tilstand som ligner Down syndrom.
Nederst: Utstyr hjelper søk etter medisiner som kan behandle tilstanden i mors liv.
De fysiske forskjellene i Down syndrom kan sees i en ultralyd: mer væskeopphopning på baksiden av halsen, eller en fraværende nasal bein. Men en av Bianchi ‘ s første skritt var å prøve å finne en molekylær signatur av lidelse ved å samle fostervann fra gravide kvinner, for å måle “transcriptome” av fosterets celler—en avlesing av hvilke gener som er skrudd på eller av. Hun funnet rundt 300 gener som oppførte seg annerledes i Down syndrom, og de fleste av dem var ikke på kromosom 21. Som understreket kompleksiteten av sykdommen, men den ga også hva Bianchi sier er hennes hovedfunn. Genet mønstre i fostre med Down syndrom foreslått høye nivåer av oksidativt stress, en indikasjon på at cellene var blitt skadet. “Vi har alle oksidativt stress, sier Bianchi, “men våre systemer ta seg av det. Er det flere i en Down syndrom fosteret, eller kan de bare ikke kan håndtere det?” Bianchi ‘ s hypotese er at unormale biokjemiske miljø er å slå ut stamceller som ellers ville være å lage nye nevroner.
Bianchi har vært på leting etter stoff som kan redusere oksidativt stress og muligens “redde” neurogenesis, i hvert fall delvis. Det er den slags tidlig stadium i prospektering at et stoff selskapet kan gjøre, hvis alle var forfølge en prenatal behandling for Down syndrom. Hennes søk har vært veldig konservativ, begrenset til medikamenter som er allerede solgt til andre formål og har god sikkerhet poster. Hennes team ligger kandidat stoffer ved hjelp av en database som vedlikeholdes på en annen Boston-området research center, Broad Institute, som holder registreringer av hvordan 1,300 forskjellige forbindelser som påvirker transcriptome av humane celler som dyrkes i laboratoriet. Som database kastet ut lister med forbindelser som har virkninger på genet aktivitet er egentlig det motsatte av hva som er sett i Down syndrom og kan motvirke det.
Fra de ca 1300 medisiner og kjemikalier, Bianchi ‘ s gruppe smalere listen til 10. I sin lab, den forbindelsene er blandet inn i maten og matet til mus, inkludert gravide kvinner å bære unger, om lag halvparten av dem har en tilstand som etterligner Down syndrom.
For folk er usikre om å oppdra et barn med Down syndrom, løftet av et stoff som forbedrer tenkning kan spissen skalaene i favør av å fortsette svangerskapet.
Bianchi og postdoctoral forsker Faycal Guedj demonstrert for meg hvordan de tester syv-dagers gammel mus, noen sunn og andre med gnager versjon av Down syndrom (forskere dylja seg selv som er der). Med en hansker hånd, Guedj fanger en brun mus som virker uvanlig lite, bare 53 millimeter.
I en test, mus tar 17 sekunder å snu seg fra rygg til mage, sliter med å få sin høyre fot ut fra under sin kropp. I en annen test, det musters bare nok styrke til å henge fra en metalltråd i tre sekunder. Bianchi gjetter det er en Down syndrom mus. En annen mus klarer å holde på i nesten åtte sekunder og smertefritt flips over i fire. “Se hvor raskt det var,” hun underverk.
Guedj, som er fra Algerie, var seks da hans søster, Imene, ble født med Down syndrom. Hun kan ikke lese, og hennes tale er begrenset til noen få ord at hun føler seg trygg ved å bruke (“jeg vil ha sjokolade” er en kjent setning). Guedj underverker hvordan Imene livet ville ha vært annerledes hvis hun hadde hatt mulighet til behandling i livmoren. “Du se din nevøer og nieser som vokser opp og henne fast til et visst nivå,” sier han. “Vi savnet muligheten av å behandle henne tidlig.”
Radikale tiltak
Av de 10 forbindelser som Guedj og Bianchi identifisert, to synes spesielt lovende. Man er apigenin, som finnes i planter, men Bianchi vant ennå ikke offentlig identifisere de andre. Hver har vist terapeutisk, men ikke banebrytende, effekter. Uansett hvor vellykket den rusmidler kan være, Bianchi ikke forvent dem til å endre det fysiske utseendet av mennesker med Down syndrom; heller ikke er det sannsynlig at de vil redusere forekomsten av hjerte-feil, som forekommer i om lag halvparten av barn med sykdommen. “Fra det jeg har sett så langt, det er ingen magisk kule, hvor du tar stoffet, og alle er herdet,” sier hun.
Forsker Faycal Guedj er en postdoc i Bianchi ‘ s lab.
Noen forskere, men vurderer mer radikale tiltak. Jeanne Lawrence, en professor på Institutt for Celle-og utviklingsbiologi ved University of Massachusetts, skapte overskrifter i 2013 når hun lykkes i å “stanse” de ekstra kopi av kromosom 21 i humane celler fra en pasient med Down syndrom. Hun gjorde det ved hjelp av gen-redigering til å spleise på et gen for et RNA-belegg som malte ekstra kromosom med en molekylær-blokk, slik at ingen av sine 250 gener produsert noen proteiner.
Til Lawrence, dette er et første skritt mot en “kromosom terapi” som ville gjøre bruk av genteknologi i livmoren. “Flere veier er opprørt, og ett stoff er ikke nok til å løse dem,” sier hun. “Hvis du kan slå av lyden på 250 gener, trenger du ikke et legemiddel.”
Fosterets gener engineering sannsynligvis fortsatt er langt unna. Men den første prenatal tester av legemidler på mennesker er sannsynlig å begynne snart. En gruppe leger ved University of Texas Southwestern i Dallas og er i ferd med å lansere en liten studie for å gi fluoksetin, den generisk form av Prozac til kvinner som har valgt å fortsette sin Down syndrom svangerskap, og deretter til barn i de to første årene av sitt liv. Ideen springer ut av arbeid med Bartesaghi, forsker i Bologna, som har rapportert bemerkelsesverdige resultater administrasjon fluoxetine til en annen stamme av mus med en tilstand som etterligner Down syndrom. Antidepressiva øker tilgjengeligheten av serotonin, en nevrotransmitter viktig i utviklingen av nevroner. I 2014 i tidsskriftet Hjernen, Bartesaghi rapporterte at de berørte mus som hadde et normalt antall nevroner etter fødselen og 45 dager senere. Musene ble gitt et minne test. “De handlet det samme som normal mus,” sier hun. “De var perfekt.”
Bianchi sier den italienske musen data er imponerende, men hun er opptatt av å gi store doser av Prozac—rettssaken samtaler for så mye som 80 milligram en dag—til-kvinner som har ingen psykisk lidelse. Sikkerhet bekymringer vil alltid være et hinder for fosterets behandling. “Vi synes det er fryktelig hvis vi kom opp med hva som er i teorien den perfekte behandlingen og deretter i kliniske det forårsaket skade på mor og barn, sier hun.
Du kan heller studier på mus pålitelig forutsi hva som vil skje med en persons hjerne. Melissa Parisi, sjef for den Intellektuelle og Utviklingsmessige Funksjonshemninger Gren ved National Institute of Child Health and Human Development, finner Bartesaghi og Bianchi ‘ s arbeid “svært lovende”, men tror at en behandling kan være langt unna. “Vi har herdet ALS i mus tusen ganger, men vi har fortsatt ikke en behandling på mennesker,” sier Parisi. “Mennesker er mye mer komplisert.”
Hjelpe barnet mitt
Da jeg spurte Bianchi om hennes virkelige målet er å redusere frekvensen av abort for fostre med Down syndrom, hun avledet spørsmålet. “Vårt mål er å forhåpentligvis forbedre neurocognition, og ved å gjøre det, gi vordende par med et budskap om håp, sier hun. “Hva folk velger å gjøre med at informasjon er deres virksomhet.”
Men hvis Bianchi eller andre gjøre for å lykkes med en medikamentell behandling, alternativet ville presentere nye og kompliserte valg for venter foreldre og deres leger. De som i dag ville være tilbøyelig til å ta abort kanskje revurdere. Andre foreldre kan spørsmålet hva det betyr å prøve å endre kognisjon.
“Når du først oppdager at du har et barn med Down syndrom, din gut reaksjon er at Dette er et problem—hvordan kan vi fikse det?’” sier Amy Julia Becker, som har en datter, Penny, med tilstanden. Becker, som bor i Connecticut, og skriver ofte om Down syndrom, sier hennes holdningen har endret seg: “Penny er nesten 10. Jeg ser den ikke lenger som et problem som må løses.” Hun ville finne det lettere å støtte en behandling for hjerteproblemer som påvirker mange mennesker med Down syndrom, men “erkjennelse stykke? Jeg er slags nøytral på det,” sier hun. “Det er en følelse av at erkjennelse er mer sammenvevd enn hjertet feil med hvem du er.”
En gravid musen på Mor Spedbarn Research Institute ved Tufts Medical Center.
Men mange foreldre ville være klar til å hoppe for en lovende stoff. “Jeg har hatt mange av frykt for at jeg ikke gjorde alt jeg kunne gjøre,” sier Liz O ‘ Hara, lærer på en barneskole fra Connecticut, av svangerskapet med hennes sønn Mikael, som ble født i juli og diagnostisert prenatally med Down syndrom. Hun tok megavitamins og kolin kosttilskudd, prøvd akupunktur, og kutte ned på gluten og meieriprodukter. Hun bestemte seg for å ta Prozac frykt for bivirkninger, men hun ville ha ønsket velkommen en behandling som hadde vært godt studert og erklært trygt. “En del av meg ville gjøre noe … jeg ønsker ikke å si fikse mitt barn, men hjelpe mitt barn,” sier hun.
Så langt, fetal behandlingsformer har vært reservert for kritiske tilfeller—en kardial kirurgi for å redde barnets liv, for eksempel. Haydar sier han og Bianchi har snakket over “betydelige sosiale sperrer” for å prøve å gripe inn for noen annen grunn enn å holde barnet fra å dø. “Det er åpenbart en utfordring i å snakke om fosterets terapi, sier han. “Du ønsker ikke å gå å spille rundt med en utvikling av fosteret, potensielt påvirker det individuelle og deres familie for resten av deres liv, med mindre du har til å gjøre det for å redde barnets liv.”
Haydar sier han og Bianchi forestille seg hvordan de ville råder foreldre. For eksempel: En kvinne er informert på et legekontor som henne fosteret har Down syndrom, med tilhørende sannsynligheten for utviklingshemming og hjerte feil. Da legen ville si: “Det er et nytt gjennombrudd, en pille som vil redusere sannsynligheten for intellektuell funksjonshemning med 50 prosent eller 80 prosent, sier Haydar. “Det er den best case scenario. Men når du går inn i en samtale om prenatal alt, de samtaler som er ømfintlig, fordi det er et bredt spekter av følelser som mennesker har. Diana og jeg snakke om dette mye.”
Bianchi sier hun regelmessig mottar e-poster som spør om prenatal behandling. For folk er usikre om å oppdra et barn med Down syndrom, løftet av et stoff som forbedrer tenkning kan spissen skalaene i favør av å fortsette svangerskapet. “Mitt håp er at det vil endre chat-samtale, sier hun. “Det gir melding om at vi ikke gir opp på barnet, at barnet har valg for å bli bedre.”
Bonnie Rochman er en helse og vitenskap forfatter i Seattle som arbeider med en bok om hvordan genetikk er omforming opplevelsen av barndommen.
0 kommentarer