Diana Bianchi forsvaret prøver at finde ud af, downs syndrom tidligt i graviditeten. Nu kan hun finde en måde at behandle det?
Jerome Lejeune er Franskmand som opdagede den kromosomale fejl, der er ansvarlige for forårsager Ned syndrom, et halvt århundrede siden. Lejeune, der døde i 1994, var en troende Katolik, og han blev forfærdet, da han indså, at hans opdagelse ville føre til prænatal test og aborter. I hans opfattelse var at fjerne de patienter, der i stedet for at behandle dem. En dag, han var vis paa, en kur, der ville blive fundet. “Vi vil slå denne sygdom,” skrev han. “Det er utænkeligt, at det kan vi ikke. Det vil tage langt mindre intellektuel indsats, end det er at sende en mand til Månen.”
Et indrammet brev fra Lejeune hænger uden for kontoret af Diana Bianchi, der er nok Usa ‘ s bedst kendte neonatal genetiker. Hun fejres på grund af den rolle, hun har spillet i indførelse af invasive prænatale test og dokumentation af dets nøjagtighed og ulemper (se 10 af Banebrydende Teknologier, 2013: “Prænatal DNA-Sekventering”). De blodprøver, hun forsker er en bedre måde at registrere kromosomale forstyrrelser, såsom downs syndrom, også kaldet trisomi 21, den mest almindelige genetisk misdannelse, der forårsager intellektuelle handicap. Da de test, debuterede i 2011, ifølge beregninger fra Bianchi ‘ s forsknings-institut for maternel og føtal medicin ved Tufts University, mere end to millioner er blevet udført.
Testene er meget præcis og kan afsløre downs syndrom så tidligt som i det første trimester. Men de medicinske muligheder i lyset af et positivt resultat forbliver, som skarpt begrænset, da de var i Lejeune dag: fortsætte graviditeten og har et barn med flere handicap, eller ikke. På tres til 70 procent af kvinder, der modtager en prænatal diagnose af Down syndrom i Usa vælge abort, i henhold til en peer-reviewed artikel i tidsskriftet Prænatal Diagnose.
Det er derfor, Bianchi ‘ s rolle i den hurtige spredning af noninvasiv test har også gjort hende til mål for kritikere, især mennesker med downs syndrom og deres forældre, der siger, at de er lykkelige, som de er. Til dem, der har indsendt kritik af Bianchi på Nettet eller personlige angreb på hendes hospital ‘ s Facebook side, målet om forbedret test kan kun være færre mennesker med downs syndrom.
Enhver form for føtal medicin er stadig meget usædvanligt. Kun ét stof, vitamin folinsyre tages regelmæssigt for at styre løbet af prænatal udvikling.
Til dem, der vil lytte, om, Bianchi har været at fremme en helt anden situation. Hun siger, at tidlig test vil føre til, at de første behandlinger for Down syndrom. Med evnen til rutinemæssigt at registrere syndrom så tidligt som 10 uger af graviditeten, siger hun, at de prøver er at skabe mulighed for at udvikle lægemidler, der-adresse kognitiv underskud i livmoderen. “Masser af mennesker tror, at deres børn med downs syndrom er perfekt på den måde, de er,” siger Bianchi. “Men der er også masser af mennesker, der, hvis de fik valget, ville have lyst til at forsøge at behandle deres børn.” Kritikere af test “ikke kender hele billedet,” siger hun. “De ikke kan indse, at der er en anden halvdel til ligningen.”
Den dag jeg besøgte Bianchi på hendes lab i Boston ‘ s Chinatown, hun var iført en blød krikand turtleneck og en beige blazer. Hun guidede mig til hende lab, hvor vi gled på florlette elasticized hår belægninger, langærmede kjoler, støvletter, og handsker, før visning brune mus, nogle med en tilstand, for at efterligne downs syndrom. Nogle af deres mødre havde været i behandling med et fælles stof eller supplement (Bianchi sagde, at det er muligt, at de i sidste ende kunne teste kombinationer af lægemidler, men for nu er de er ved at teste dem én efter én). Det er et forsøg på at øge væksten i de unge mus er neuroner i en kritisk fase af hjernens udvikling.
Bianchi ‘ s drug søgning fortsat en relativt lille indsats, der fokuserer på sikker og allerede godkendte lægemidler, der kan bruges i livmoderen. Andre er også begyndt at kigge på behandlinger. En Texas hospital er at forberede en retssag af Prozac hos gravide kvinder, hvis fostret har downs syndrom, og en forsker ved Cornell er ved at undersøge tilskud med cholin, et essentielt næringsstof. Denne sidste sommer i Paris, Bianchi led, hvad hun kalder en “virkelig historiske” session ved Trisomi 21 Research Society møde, der afsættes til prænatal behandlinger. Bare omrøring interesse i behandlingen føles som en ret stor præstation, siger hun.
Bianchi, nu 60, var en college studerende i 1973, da hun skrev til Lejeune til at bede om en praktikplads. Hun siger, at hun glemte alt om den korrespondance, indtil 2012, hvor hun afslørede en håndskrevet svar fra ham, at hun havde gemt væk i en kasse for fire årtier siden—det, der vises uden for hendes kontor. I det, Lejeune komplimenteret hendes franske og tilbød sin “hjertelige medfølelse,” at der ikke var plads i hans laboratorium. Hun siger at genopdage det brev, som hun begyndte at arbejde på en behandling følte symbolsk: “jeg troede,” Dette er et tegn.’ Det viser, at jeg har tænkt over dette i et stykke tid. Det var et tegn på, at dette var ment til at være.”
Man konvertere til Bianchi ‘ s kampagne er Mark Bradford, far til en søn med downs syndrom og formand for Jerome Lejeune Foundation, USA, den Amerikanske del af en Paris-baseret gruppe. Han siger, at instituttets opfattelse er stadig, at de invasive prænatale testning er “en utrolig trussel for Down syndrom fællesskab,” men han er kommet til at tro, at Bianchi vil udvikle en “modgift” til denne trussel, og er med til at finansiere sin søgning til et lægemiddel. Bianchi, siger Bradford var det første medlem af den polariserede downs syndrom samfund til at lytte til hendes ideer. “Jeg tror, at hun en dag vil vise sig at have været en heltinde i, at hendes avancement i [noninvasiv test] vil være gateway til begyndelsen af terapi og vil spare utallige liv,” siger Bradford. “Hun er meget uretfærdigt og hårdt kritiseret for sit arbejde af folk, der ikke kan se [tidligere] prænatal diagnose til sin fremtid fordel.”
Tidligt som muligt
Kernen i en normal menneskelig celle indeholder 46 kromosomer. Men hos personer med downs syndrom, der er 47: en fejl, der opstår i sæd-eller ægceller, før befrugtning resulterer i en ekstra kopi af kromosom 21. Det ekstra kromosom, som indeholder mere end 200 protein-kodende gener, overføres til hver eneste celle i en persons krop. Det resulterer i intellektuelle forsinkelser, problemer med hjertet, og andre tilstande, der kan forkorte levetid, og fysiske funktioner, såsom øjne, der drejning opad. Den omsiggribende arten af den lidelse, er det altid gjort det vanskeligt at forestille sig, hvordan det kan behandles.
Og for en meget lang tid, forskere stoppet med at undre sig. De arbejdede på en bedre tests for at påvise lidelse prænatalt, men som Bianchi anerkender, at de betalte næsten ingen opmærksomhed på, hvad der faktisk fandt sted i Down syndrom graviditeter. Bianchi nu mener, at der er et vindue af muligheder, når hjernen udvikling af et foster med downs syndrom begynder at afvige fra den normale vej. På omkring 15 uger af graviditeten, siger hun, hjernen begynder at vokse langsommere end normalt. I de mest alvorlige tilfælde, er det fuldt udviklede hjerne kan ende med 75 procent, så stor som en typisk nyfødte. Måske denne afmatning kan blive minimeret, hvis mor fik den rette medicin, så snart diagnosen blev stillet. “Du ønsker at løse problemet så tidligt, som det kan blive opdaget,” siger Tarik Haydar, der kører Laboratoriet af Neurale Udvikling og Intellektuelle Forstyrrelser ved Boston University og samarbejder med Bianchi.
I 2013 forskere lavet overskrifter ved at “tavshed” det ekstra eksemplar af kromosom 21 i menneskelige celler fra en patient med downs syndrom.
Neurogenese—oprettelse af neuroner forekommer i vid udstrækning i livmoderen. Mellem fødsel og pubertet, neuroner gamle og gå gennem en proces af myelination, eller isolering, og dannelsen af synapser, eller forbindelser. Neurogenese fortsætter også, men på en sneglefart, sammenlignet med den hurtige-brand produktion i livmoderen, hvor det er—i gennemsnit—300 millioner neuroner er skabt om dagen i begyndelsen af graviditeten. “Der er stadig noget, du kan gøre efter fødslen, men hvis du virkelig ønsker at redde neurogenese, du er nødt til at gøre det prænatalt,” siger Renata Bartesaghi, en professor i Biomedicinsk Institut og Neuromotor fakultet ved Universitetet i Bologna.
Bianchi har kaldt denne mulighed “foster-personlig medicin.” Enhver form for føtal medicin er stadig meget usædvanligt, selv om. Der er et par komplekse føtal kirurgi til at reparere fosterskader, men kun ét stof, vitamin folinsyre tages regelmæssigt for at styre løbet af prænatal udvikling. Hvis kvinder har supplement i deres organer, fra undfangelse gennem de første uger af graviditeten, deres babyer er beskyttet mod neuralrørsdefekter, herunder spina bifida, en misdannelse af rygmarven. Folinsyre påpeger vigtigheden af timing. Hvis de tages på det rigtige tidspunkt, det forhindrer en alvorlig fejl i udvikling. Men ingen mængde af folinsyre vil hjælpe efter udvikling har udspillet sin rolle.
Bianchi begyndte at teste stoffer for Down syndrom på mus i 2011, teoretisering, at det kan være muligt at ændre hjernen på babyer med noget så simpelt som at folinsyre. Hendes tanker havde ændret sig, da hun hørte om indsats for at behandle skrøbelige X-syndrom, en anden årsag til intellektuel svækkelse, og som nye værktøjer til at undersøge udviklingen blev ledige—herunder noninvasiv test, som blev lanceret samme år. “Jeg indså, at forskning i neurocognition blev hurtigt ændrer sig,” siger hun.
Top: Et forsknings assistent ved Tufts udfører en genetisk test på mus, med en tilstand, der svarer til Down syndrom.
Nederst: det Udstyr, der hjælper med at søge efter medicin, der kan behandle den betingelse i livmoderen.
De fysiske forskelle i Down syndrom kan ses på en ultralydsscanning: mere flydende ophobning i nakken, eller en fraværende nasal knogler. Men en af Bianchi ‘ s første skridt var at forsøge at finde en molekylær signatur af lidelse ved at indsamle fostervand fra gravide kvinder, for at måle den “transkriptom” af føtale celler—en udlæsning af, hvilke gener er tændt eller slukket. Hun fandt omkring 300 gener, der opførte sig anderledes i Down syndrom, og de fleste af dem var ikke på kromosom 21. Der understregede den kompleksitet af sygdommen, men det er også forudsat, hvad Bianchi siger, er hendes vigtigste at finde. Genet mønstre i fostre med downs syndrom foreslog, at høje niveauer af oxidative stress, en indikation af, at cellerne bliver beskadiget. “Vi har alle oxidative stress,” siger Bianchi, “men vores systemer til at tage sig af det. Er der mere i en Down syndrom foster, eller kan de bare ikke håndtere det?” Bianchi ‘ s hypotese er, at den unormale biokemiske miljø er at banke ud af stamceller, der ellers ville være at gøre nye neuroner.
Bianchi har været på jagt efter lægemidler, der kan reducere oxidativ stress, og muligvis “redde” neurogenese, i det mindste delvis. Det er den slags tidlige fase efterforskning, at et lægemiddel kan gøre, hvis nogen skulle forfølge en prænatal behandling for Down syndrom. Hendes søgen har været meget konservative, begrænset til narkotika, der allerede er solgt til andre formål og har en god sikkerhedsstatistik. Hendes team, placeret lægemiddelkandidater ved hjælp af en database, der vedligeholdes på en anden Boston-området research center, den Brede Institut, der holder registreringer af, hvordan 1,300 forskellige forbindelser, der påvirker transkriptom af menneskelige celler dyrket i laboratoriet. Denne database smidt ud lister over stoffer, hvis virkninger på geners aktivitet er i princippet det modsatte af, hvad der er set i Down syndrom og kan modvirke det.
Fra dem, 1,300 stoffer og kemikalier, Bianchi ‘ s gruppe indsnævret listen til 10. I sin lab, de forbindelser, der er blandet i fødevarer og foder til mus, herunder gravide kvinder, der transporterer hvalpe, hvoraf halvdelen har en tilstand, der efterligner downs syndrom.
For folk, ubeslutsomme om at opdrage et barn med downs syndrom, løftet af et stof, der forbedrer tænker måske tippe skalaerne til fordel for en fortsættelse af graviditeten.
Bianchi og postdoc Faycal Guedj vist for mig, hvordan de tester syv dage gamle mus, nogle sunde og andre med gnavere version af Down syndrom (forskere skjule sig selv, der er der). Med en behandsket hånd, Guedj fanger en brunlig mus, der synes usædvanlig lille, kun 53 millimeter.
I en test, musen tager 17 sekunder til at vende fra ryg til mave, der kæmper for at få sin højre fod ud fra under sin krop. I en anden test, der mønstrer kun styrke nok til at hænge fra en metal-wire i tre sekunder. Bianchi gæt, det er en Down syndrom musen. En anden mus formår at holde på for næsten otte sekunder og behændigt vender i løbet af i fire. “Se, hvor hurtigt det var,” hun vidundere.
Guedj, som er fra Algeriet, var seks, da hans søster, Imene, blev født med downs syndrom. Hun kan ikke læse, og hendes tale er begrænset til et par ord, at hun føler sig sikker brug (“jeg vil have chokolade” er en velkendt sætning). Guedj undrer sig over, hvordan Imene liv ville have været anderledes, hvis hun havde haft mulighed for behandling i livmoderen. “Kan du se dine nevøer og niecer, der vokser op og hende fast på et bestemt niveau,” siger han. “Vi har forpasset chancen for at behandle hende tidligt.”
Radikale foranstaltninger
Af de 10 stoffer, der Guedj og Bianchi, der er identificeret, er to særdeles lovende. Den ene er apigenin, som er fundet i planter, men Bianchi vil endnu ikke offentligt identificere andre. Hver har vist, terapeutisk, men ikke banebrydende effekter. Uanset hvor succesfulde de lægemidler, kan være, Bianchi ikke forvente dem til at ændre den fysiske fremtoning af mennesker med downs syndrom; heller ikke er det sandsynligt, at de vil mindske forekomsten af hjerte-fejl, der forekommer i omkring halvdelen af børn med lidelsen. “Fra hvad jeg har set hidtil, er der ingen magic bullet, hvor du tager stoffet, og alle er helbredt,” siger hun.
Forsker Faycal Guedj er postdoc i Bianchi ‘ s lab.
Nogle forskere, men overvejer mere radikale tiltag. Jeanne Lawrence, en professor ved Institut for Celle-og Udviklingsmæssige Biologi ved University of Massachusetts, lavede overskrifter i 2013, når hun formået at “tavshed” det ekstra eksemplar af kromosom 21 i menneskelige celler fra en patient med downs syndrom. Hun gjorde det ved hjælp af gen-redigering til at splejse i et gen til en RNA-belægning, der har malet det ekstra kromosom med en molekylær blok, så ingen af 250 gener produceret nogen proteiner.
Til Lawrence, dette er et første skridt i retning af en “kromosom terapi”, der ville gøre brug af genteknologi i livmoderen. “Flere veje er urolig, og en stof er ikke nok til at løse dem,” siger hun. “Hvis du kan tavshed 250 gener, behøver du ikke et lægemiddel.”
Føtal gen engineering sandsynligvis stadig langt væk. Men den første prænatal test af lægemidler på mennesker er tilbøjelige til at starte snart. En gruppe af læger på University of Texas Southwestern i Dallas er på randen af at iværksætte en mindre undersøgelse for at give fluoxetin, den generiske form af Prozac, at kvinder, der har valgt at fortsætte deres downs syndrom graviditeter, og så til børnene, for de første to år af deres liv. Ideen udspringer af arbejde med Bartesaghi, forsker i Bologna, der har rapporteret om bemærkelsesværdige resultater administration af fluoxetin til en anden stamme af mus med en tilstand, der efterligner downs syndrom. Den antidepressive øger tilgængeligheden af serotonin, en neurotransmitter vigtigt i udviklingen af neuroner. I 2014 i tidsskriftet Brain, Bartesaghi rapporterede, at de berørte mus havde en normal antallet af neuroner efter fødslen og 45 dage senere. Musene fik en memory test. “De handlede det samme som normale mus,” siger hun. “De var perfekte.”
Bianchi, siger den italienske mus data er imponerende, men hun er bekymret over at give store doser af Prozac—retssagen opkald til 80 milligram om dagen—kvinder, der ikke har en psykiatrisk lidelse. Af sikkerhedsmæssige bekymringer vil altid være en hindring for føtal behandling. “Vi føler forfærdeligt, hvis vi kom op med, hvad der er i teorien den perfekte behandling og derefter i kliniske forsøg, er det forårsaget skade mor og barn,” siger hun.
Kan heller ikke undersøgelser på mus pålideligt kan forudsige, hvad der vil ske, at en persons hjerne. Melissa Parisi, chef for den Intellektuelle og Udviklingsmæssige Handicap Gren på National Institute of Child Health and Human Development, finder Bartesaghi og Bianchi ‘ s arbejde “meget lovende”, men mener, at en behandling kan være langt væk. “Vi har helbredt ALS i mus tusind gange, men vi har stadig ikke en behandling i mennesker,” siger Parisi. “Mennesker er meget mere kompliceret.”
Hjælpe mit barn
Da jeg spurgte, Bianchi, hvis hendes virkelige mål er at nedsætte hastigheden af abort for fostre med downs syndrom, hun afbøjet spørgsmålet. “Vores mål er at forhåbentlig forbedre neurocognition og dermed give vordende par, med et budskab om håb,” siger hun. “Hvad folk vælger at gøre med, at oplysningerne er deres forretning.”
Men hvis Bianchi eller andre ikke lykkes med en medicinsk behandling, den mulighed ville præsentere nye og komplicerede valg for vordende forældre og deres læger. Dem, der i dag ville være tilbøjelig til at have en abort, måske genoverveje. Andre forældre kan rejse det spørgsmål, hvad det betyder, at forsøge at ændre kognition.
“Når du først opdager, at du er at have et barn med downs syndrom, din mavefornemmelse er, at” Dette er et problem—hvordan kan vi løse det?” siger Amy Julia Becker, som har en datter, Penny, med den betingelse. Becker, der bor i Connecticut og skriver ofte om downs syndrom, siger, at hendes holdning har ændret sig: “en Krone er næsten 10. Jeg ser det ikke længere som et problem, der skal rettes.” Hun ville finde det nemmere at støtte en behandling for problemer med hjertet, som kan berøre mange mennesker med downs syndrom, men “kognition stykke? Jeg er lidt neutralt på det,” siger hun. “Der er en følelse af, at kognition er mere sammenvævede end hjertet fejl med hvem du er.”
En gravid musen på Mor Spædbarn Research Institute ved Tufts Medical Center.
Men mange forældre vil være klar til at springe til et lovende stof. “Jeg havde en masse af frygt for, at jeg ikke gør alt, hvad jeg kunne gøre,” siger Liz O ‘ Hara, en elementary school lærer fra Connecticut, af sin graviditet med sin søn, Michael, der blev født i juli og diagnosticeret prænatalt med downs syndrom. Hun tog megavitamins og cholin kosttilskud, prøvet akupunktur, og skære ned på gluten-og mælkeprodukter. Hun besluttede sig derfor for at tage Prozac af frygt for bivirkninger, men hun ville have hilst en behandling, der var blevet godt undersøgt og erklæret sikker. “En del af mig ville gøre noget for at … jeg ønsker ikke at sige, at lave mit barn, men hjælpe mit barn,” siger hun.
Så langt, føtal terapi har været reserveret i kritiske tilfælde—en hjertekirurgi for at redde et barns liv, for eksempel. Haydar siger han og Bianchi har talt over “betydelige sociale forhindringer” for at forsøge at gribe ind, af andre årsager end at holde barn fra at dø. “Der er naturligvis en udfordring i at tale om føtal terapi,” siger han. “Du behøver ikke ønsker at gå med at spille rundt med en udvikling af fosteret, der potentielt påvirker, at de enkelte og deres familie for resten af deres liv, medmindre du er nødt til at gøre det for at redde barnets liv.”
Haydar siger han og Bianchi forestille sig, hvordan de ville råder forældre. For eksempel: En kvinde er orienteret i en læge kontor, at hendes foster har downs syndrom, med tilhørende sandsynlighed af intellektuelle handicap og hjertefejl. Så lægen ville sige: “Der er et nyt gennembrud, en pille, der vil reducere sandsynligheden for psykisk handicappede med 50% eller 80 procent,” fortæller Haydar. “Det er det bedst tænkelige scenarie. Men hver gang du træder ind i en samtale om prænatal noget, disse samtaler er sart, fordi der er en bred vifte af følelser, som mennesker har. Diana og jeg taler meget om dette.”
Bianchi siger, at hun jævnligt modtager e-mails, som spørger om prænatal behandling. For folk, ubeslutsomme om at opdrage et barn med downs syndrom, løftet af et stof, der forbedrer tænker måske tippe skalaerne til fordel for en fortsættelse af graviditeten. “Mit håb er, at det vil ændre den samtale,” siger hun. “Det giver den besked, at vi ikke giver op på dit barn, at dit barn har muligheder for at få det bedre.”
Bonnie Rochman er en health og science forfatter i Seattle, der arbejder på en bog om, hvordan genetik er ved at omforme oplevelse af barndommen.
0 kommentarer