Ett välanslutet startup-företag försöker skriva om reglerna för reproduktion.
Av
28 oktober 2021
Nicolás Ortega
För några år sedan började en ung man från Kaliforniens teknologiscen dyka upp i världens ledande laboratorier för utvecklingsbiologi. Dessa labb dechiffrerade embryonas hemligheter och hade ett särskilt intresse för hur ägg bildas. Vissa trodde att om de upptäckte det receptet skulle de kunna kopiera det och omvandla vilken cell som helst till ett ägg.
Deras besökare, Matt Krisiloff, sa att han ville hjälpa till. Krisiloff kunde ingen biologi, och han var bara 26. Men efter att ha lett ett forskningsprogram på Y Combinator, den berömda startup-inkubatorn i San Francisco som var en tidig finansiär av företag som Airbnb och Dropbox, sa han att han var ” väl anslutna”, med tillgång till rika tekniska investerare.
Krisiloff hade också ett specifikt intresse för konstgjorda ägg-tekniken. Han är gay, och han visste att teoretiskt sett kan en cell från en man förvandlas till ett ägg. Om det någonsin var möjligt skulle två män kunna få ett barn som var genetiskt besläktat med båda. “Jag var intresserad av idén om 'När kan samkönade par få barn tillsammans?'”, säger Krisiloff. “Jag trodde att det här var den lovande tekniken för att göra det här.”
Idag startade företaget som Krisiloff, kallat Conception, det största kommersiella företaget som driver det som kallas in vitro-gametogenes, vilket syftar på att förvandla vuxna celler till gameter – spermier eller äggceller. Det sysselsätter cirka 16 forskare och har samlat in 20 miljoner dollar från välkända teknikfigurer inklusive Sam Altman, VD för OpenAI och tidigare VD för Y Combinator; Jaan Tallinn, en av grundarna av Skype; och Blake Borgeson, en av grundarna av Recursion Pharmaceuticals.
Företaget försöker till en början göra ersättningsägg för kvinnor. Det är vetenskapligt enklare än att göra ägg från mansceller, och det har en uppenbar marknad. Människor får barn senare i livet, men en kvinnas tillgång på friska ägg sjunker i 30-årsåldern. Det är en viktig anledning till att patienter besöker IVF-kliniker.
Conception börjar med blodceller från kvinnliga donatorer och försöker omvandla dessa till det första “proof-of-concept mänskliga ägget” som gjorts i labbet. Företaget har inte gjort det än – inte heller någon annan. Det finns fortfarande vetenskapliga pussel att övervinna, men Krisiloff skickade ut ett e-postmeddelande till supportrar tidigare i år och sa att hans startup kan vara “den första i världen att uppnå detta mål inom en inte alltför avlägsen framtid.” Den säger att konstgjorda ägg “kan bli en av de viktigaste teknikerna som någonsin skapats.”
NICOLÁS ORTEGA Det är ingen överdrift. Om forskare kan generera förråd av ägg, skulle det bryta mot reglerna för reproduktion som vi känner dem. Kvinnor utan äggstockar – till exempel på grund av cancer eller kirurgi – kanske kan få biologiskt relaterade barn. Dessutom skulle labbtillverkade ägg upphäva åldersgränserna för kvinnlig fertilitet, vilket gör det möjligt för kvinnor att få relaterade barn vid 50, 60 eller till och med längre.
Utsikten att få äggceller från en blodtagning är djup och etiskt fylld. Conceptions process för att tillverka ägg från stamceller har krävt mänsklig fostervävnad. Och om reproduktion dissocieras från vad som har varit de vedertagna fakta i livet, kan obekanta scenarier uppstå. Det öppnar dörren inte bara för reproduktion av samma kön, utan kanske till och med för en individ – eller fyra – för att generera en avkomma.
Mer realistiskt, eftersom tekniken kan förvandla ägg till en tillverkad resurs, kan den överbelasta vägen till designerbarn. Om läkare kan göra tusen ägg åt en patient, kommer de också att kunna befrukta dem alla och testa för att hitta de bästa resulterande embryona, poängsätta deras gener för framtida hälsa eller intelligens. En sådan laboratorieprocess skulle också möjliggöra obegränsad genetisk redigering med DNA-teknikverktyg som CRISPR. Som Conception uttryckte det i en pitch som skickades ut tidigare i år, räknar företaget med att konstgjorda ägg skulle kunna tillåta “bredskalig genomisk selektion och redigering i embryon.”
Säger Krisiloff: “Om du på ett meningsfullt sätt kunde välja mot Parkinsonsrisk, Alzheimersrisk, jag tror att detta då blir väldigt önskvärt.” De potentiella kommersiella och hälsomässiga vinsterna kan vara enorma.
Av vetenskapliga skäl förväntas det vara svårare att förvandla en mans cell till ett friskt ägg, och Conception har inte ens testat det än. Men det är också en del av företagets affärsplan. Kanske, när Krisiloff är redo att bilda familj, kommer två män att kunna bidra lika mycket till ett IVF-embryos genetiska sammansättning. En surrogatmamma kunde då bära barnet till termin. “Jag tror att det kommer att vara möjligt,” sa Krisiloff till MIT Technology Review. “Det är frågan om när, inte om.”
En mussvans
Så här kan äggtillverkningstekniken fungera. Det första steget är att ta en cell från en vuxen – säg en vit blodkropp – och omvandla den till en kraftfull stamcell. Den processen bygger på en Nobelprisvinnande upptäckt, kallad omprogrammering, som gör det möjligt för forskare att få vilken cell som helst att bli “pluripotent” – kapabel att bilda vilken annan typ av vävnad som helst. Nästa steg: locka de inducerade stamcellerna att bli ägg vars genetiska sammansättning skulle matcha patientens.
Det är den sista delen som är den vetenskapliga utmaningen. Vissa celltyper är mycket enkla att göra i labbet: låt pluripotenta stamceller ligga i en skål i några dagar, och vissa kommer spontant att börja slå som hjärtmuskler. Andra kommer att bli fettceller. Men ett ägg kan vara den svåraste cellen att producera. Den är enorm – en av de största cellerna i kroppen. Och dess biologi är också unik. En kvinna föds med hela sitt antal ägg och gör aldrig fler.
År 2016 var ett par forskare i Japan, Katsuhiko Hayashi och hans mentor Mitinori Saitou, de första som omvandlade hudceller från möss till fertila ägg, helt utanför kroppen. De rapporterade hur de, med början med celler från en svansklippning, inducerat dessa till stamceller, som de sedan riktade halvvägs på vägen till att bli ägg. Sedan, för att slutföra uppgiften, inkuberade de dessa proto-ägg tillsammans med vävnad som samlats in från äggstockar från musfostre. I själva verket var de tvungna att konstruera miniäggstockar.
”Det är inte en fråga om 'Åh, kan jag göra ett ägg i en petriskål?' Det är en cell som är beroende av sin plats i kroppen, säger David Albertini, embryolog vid Bedford Research Foundation. “Så det handlar om att skapa en konstgjord struktur som kan sammanfatta processen.”
Oväntad besökare
Det var ett år efter musens genombrott i Japan som Krisiloff började besöka biologilabb för att lära sig om processen kunde upprepas hos människor. Han dök upp i Edinburgh i Storbritannien, Skypeade med professorer i Israel och vallfärdade även till Hayashis centrum vid Kyushu University i Fukuoka.
Det var där han träffade Pablo Hurtado González, en biolog som besökte labbet på ett stipendium, som skulle gå med Krisiloff som grundare av Conception. En tredje medgrundare, Bianka Seres, en embryolog som arbetade på en IVF-klinik, anslöt sig senare till teamet.
Krisiloff, en examen från University of Chicago, hade fram till dess varit chef för Y Combinator Research, där han startade ett projekt för att studera att ge människor i San Francisco-området en grundläggande månadsinkomst. Y Combinator är den mest kända startup-akademin i världen. Tanken med dess forskningsprojekt var att ge bort pengar utan begränsningar som en strategi för att förbereda sig för en framtid där jobb tas av automatisering.
Krisiloff säger att han sa upp sig från den rollen efter att han började dejta Altman, som var Y Combinators president vid den tiden. Även om förhållandet inte varade, befriade jobbbytet honom att arbeta på den begynnande äggsatsningen på heltid, med en initial investering från Altman. Företaget hette ursprungligen Ovid Research och bytte namn till Conception denna månad.
Vissa forskare anade att de unga entreprenörerna var i över huvudet. Vetenskapen om gametogenes in vitro domineras av en liten kader av universitetsforskargrupper som har arbetat med problemet i flera år. “När jag pratade med dem hade de ingen aning, absolut ingen aning om hur man startar ett projekt”, säger Albertini. “De frågade mig vilken typ av utrustning jag skulle köpa. Det var “Hur skulle du veta om du gjorde ett ägg? Hur skulle det se ut?’”
En annan forskare som Krisiloff lärde känna var Jeanne Loring, en stamcellsbiolog vid Scripps Research Institute. I samarbete med San Diego Zoo hade Loring tidigare frusit celler från en av de sista norra vita noshörningarna, en art på gränsen till utrotning. Hon var intresserad av äggtillverkningsteknik om hon någonsin skulle återuppliva djuret. “De är unga och optimistiska och har pengar i fickan, så de är inte beroende av att övertyga folk”, säger Loring. “Ibland är det en riktigt bra idé att vara naiv.”
Vad Krisiloff med säkerhet visste var att reproduktionsteknologi kunde ha samma typ av tilltal till tekniska investerare som AI eller rymdraketer. Som Stanford Universitys reproduktiva endokrinolog Barry Behr uttrycker det: “Om du nuförtiden skriver 'fertilitet' på en bit kartong och tar den till Sand Hill Road, kan du få pengar.”
Problemet med artificiella könsceller är att det inte kommer att finnas en medicinsk produkt på många år – och det finns komplexa skyldigheter, som vem som är skyldig om en eventuell bebis inte är normal. Krisiloff såg inte dessa som hinder för att organisera ett företag. Han tror faktiskt att fler startups borde försöka lösa “hårda” vetenskapsproblem och att upptäckter kan ske snabbare i en kommersiell miljö. “Mitt argument är att det skulle kunna bli mycket mer finansiering om folk förvandlade forskningsorganisationer till vinstdrivande enheter”, säger han. “Jag tror mycket på mer grundläggande forskning som pågår i ett företagssammanhang.”
Fostervävnad
Krisiloffs företag har aldrig gett ut ett pressmeddelande eller sökt uppmärksamhet från allmänheten. Det beror på att hans team ännu inte har gjort ett mänskligt ägg, och han vill inte ses som främjande av biologisk “vaporware”. Conception, säger Krisiloff, försöker fortfarande uppnå sitt första tekniska riktmärke – som är att producera ett mänskligt ägg och en patenterad process för att göra dem.
Det är också ett mål för akademiska forskare som de i Japan som tillverkade musäggen. Men att upprepa genombrottet med mänskliga celler är skrämmande. Eftersom receptet innebär att efterlikna de naturliga stegen genom vilka ägg utvecklas, kan experiment pågå nästan lika länge som en graviditet gör. Det är inte ett sådant problem för möss, som föds på 20 dagar, men hos människor kan varje experiment ta månader.
När jag träffade Saitou och Hayashi, 2017, berättade de för mig att kopiera musteknologin hos människor var en annan oroande svårighet. Att upprepa receptet exakt skulle kräva abortvävnad: forskare skulle behöva skaffa follikelceller från veckor gamla mänskliga embryon eller foster. Det enda alternativet skulle vara att lära sig att tillverka dessa nödvändiga stödceller från stamceller också. Det i sig skulle kräva en betydande forskningsinsats, förutspådde de.
På Conception började forskare med att prova fostervävnadsmetoden, som de trodde var det snabbaste sättet att få ett bevis på- koncept ägg. Krisiloff gjorde omfattande ansträngningar för att få tag i materialet – vid ett tillfälle twittrade han till och med direkt till abortleverantörer. Han sökte också samarbeten med UCLA och Stanford, även om dessa ansträngningar inte lyckades. Han avböjde att säga var Conception får sina vävnadsdonationer för närvarande.
Fostervävnadsforskning är laglig men extremt känslig, och för en del av allmänheten är den mer än motbjudande. Under Trump-administrationen kastade hälso- och sjukvårdstjänstemän upp nya barriärer, inklusive att empanelera abortmotståndare för att granska bidrag. Krisiloff säger att företaget fortfarande använder mänsklig fostervävnad, men nu används den oftare för att förstå de molekylära signalerna som kännetecknar nyckelcellstyper så att forskare kan försöka återskapa dem från stamceller.