En micrograph af HHV-6, sammen med et close-up af virus. Foto: Bernard Kramarsky (Laboratory For Tumor Cell Biology)
En marginal teori om oprindelsen af Alzheimers sygdom—der latent virale infektioner kan nogle gange udløse sin fremkomst—har fået måske den mest betydende bit af support endnu. En kompleks nye undersøgelse, der blev offentliggjort torsdag i Neuron har fundet beviser for, at visse vira er ikke kun mere almindelige i hjernen hos mennesker med Alzheimers, men at de spiller en direkte rolle i den kæde af begivenheder, der er ansvarlig for den dødelige neurodegenerative lidelse.
Som studie forfatter Joel Dudley, en lektor i genetik og genom sciences på Mount Sinai er Icahn School of Medicine, er hurtig til at nævne, de resultater, var alt andet end forventet.
“Vi har faktisk ikke havde nogen intentioner om at se på denne teori. Vi var faktisk på udkig efter nye lægemiddelkandidater,” sagde han til Gizmodo. “Men ved at tage denne data-tilgang på et spændende nyt sæt data, blev vi ført ad denne vej for at kigge på virus.”
Dudley og hans team har studeret hjernen prøver fra mennesker diagnosticeret med Alzheimers efter døden, og sammenlignet dem med prøver fra mennesker, der var døde er fri for sygdommen. Data fra disse prøver blev indsamlet fra tre store hjerne bankerne ved National Institutes of Health, via deres Fremskynde Lægemidler Partnerskab-Alzheimers Sygdom (AMP-AD) – konsortiet. Det var vigtigt, fordi det gav holdet adgang til de rå genom-sekvenser af disse hjerner. Normalt, disse slags undersøgelser, kan forskerne kun ser på de gener, der udtrykkeligt er kendt for at være menneske, men NIH data, der er tilladt for dem at rækkefølge og identificere genetiske materiale, der tilhører virus, der havde lavet deres hjem i hjernen.
Baseret på, at den genetiske fodaftryk, holdet har fundet flere arter af herpesviruses, der var mere udbredt i hjernen hos mennesker med Alzheimers. Større mængder af herpesvirus, der findes i hjernen var også forbundet med nogen, der har et dårligere niveau for demens, før deres død, og yderligere tyder på en klar sammenhæng. Og af alle de virus, de kiggede på, var der to, der viste den stærkeste forbindelse til Alzheimers: human herpesvirus 6A (HHV-6A) og human herpesvirus 7 (HHV-7).
“Det var bare begyndelsen af den røde tråd vi begyndt at trække på,” Dudley sagde. “Bare fordi vi har fundet større overflod i Alzheimers sager, der ikke udelukker, at disse vira kunne bare være passagerer.”
Så Dudley hold gik et skridt dybere. De anvendte data til at skabe computermodeller af, hvordan gener i en persons hjerne har interageret med nogen viralt DNA og RNA, der også findes der. De modeller, der foreslog, at HHV-6A og HHV-7 gener blev regelmæssigt at tænde og slukke menneskelige gener i disse hjerner, og vice-versa. Og de menneskelige gener er, at de fleste har interageret med HHV-6A og HHV-7 var også gener, der tidligere har været involveret i at øge en persons risiko for Alzheimers. Disse interaktioner blev også fundet i områder af hjernen er særligt ramt af sygdommen, såsom hippocampus.
“Vi kunne se, at de vira, der er potentielt aktivering kendt Alzheimers gener og undertrykke andre gener [menes at være relateret til den sygdom],” Dudley sagde. “Så disse vira kunne måske være den miljømæssige faktor, der udløser en persons genetiske følsomhed over for Alzheimers.”
Forskerne havde ingen interesse i at bevise eller gendrivelse den såkaldte virale hypotesen om Alzheimers, da de begyndte, men Dudley føler, der gør deres resultater, desto mere overbevisende. Uanset, undersøgelsen er velkommen validering for nogle forskere, der har konsekvent argumenteret for, at en viral oprindelse.
“Min vigtigste reaktion på at se denne artikel var lystbetonet, da det tilføjer en yderligere undersøgelse af den støt stigende antal papirer, der understøtter en mikrobiel rolle i Alzheimers sygdom,” sagde Ruth Itzhaki, en professor emeritus i molekylær neurobiologi på Storbritanniens University of Manchester, som har argumenteret for, at den hypotese, der er mindst siden 1991. “Tallene er især glædeligt i lyset af den hån og vituperative fjendtlighed over for de begreber, som nogle af os har lidt under i årtier—med de deraf følgende ekstreme problemer i finansieringen af arbejdet og i forbindelse med offentliggørelsen af resultaterne.”
De fleste af forskning i den virale hypotese, herunder Itzhaki s, har primært fokuseret på en anden herpesvirus, men: Herpes simplex 1 (HSV-1), der ellers er kendt som den skyldige bag forkølelsessår. I mere end 130 undersøgelser, der har fundet indirekte tegn på en viral link, Itzhaki bemærker, at kun få har peget på HHV.
Dudley ‘ s hold fandt en association mellem HSV-1 og Alzheimers, bare ikke i samme grad som HHV-6A og HH7. Og han mener ikke, at resultaterne udelukke muligheden for, at HSV-1, der kan være involveret. Men fordi HSV-1 er relativt lettere at opdage ved hjælp af blodprøver, han foreslår også, at forskere, der bygger på ældre metoder, kunne de bare have gået glip af en stærkere sammenhæng mellem Alzheimers og HHV.
HHV-6A og HHV-7 typisk inficere mennesker på samme tid i en meget tidlig alder. I børn, kan de forårsage mild skin disease roseola. Men de er også blevet teoretiseret at medføre, at andre neurologiske lidelser. HHV-6 i særdeleshed har gentagne gange været knyttet til multipel sklerose, en degenerativ muskellidelse.
Men fordi disse vira er så produktiv—HHVs er fundet i omkring 90 procent af alle Amerikanere, mens HSV-1 er fundet i omkring 50 procent—og det er ikke alle udvikler Alzheimers, er det klart, at virusinfektioner kan kun være et lille, hvis afgørende brik i puslespillet bag, hvad der forårsager Alzheimers.
Det er tanken, at disse virus ligger i dvale et eller andet sted i kroppen, er det kun en eller anden måde migrere til og lydløst inficere hjernen eller nervesystemet på nogle punkt i vores liv. Men noget andet der skal være reaktivere dem, såsom stress eller andre sygdomme, der svækker immunforsvaret. Og fra der, noget andet skal være at gøre folks hjerner interagere med virus på præcis den måde, der fremskynder udviklingen af Alzheimers. Itzhaki ‘ s forskning har foreslået, for eksempel, at HSV-1 i høj grad øger en persons risiko for Alzheimers kun, hvis de er bærer af E-4-variation af APOE-genet, som allerede er en risikofaktor for sygdom.
Dudley ‘ s forskning har i mellemtiden fandt også, at både virus har interageret med den menneskelige gener, der er ansvarlige for at producere beta-amyloid, protein, som klaser sammen for at danne den karakteristiske plaques, at kuldet og er tænkt til at ødelægge hjernen ved Alzheimers patienter. At finde styrker en anden teori om, at vores medfødte immunitet uforvarende kan hjælpe med at forårsage sygdommen. Den teori, som Itzhaki har lænede sig så godt, tyder på, at beta-amyloid er brugt af vores hjerne til at forsvare sig mod infektion. I mennesker, der ender med at have Alzheimers, forsvarsmekanisme en eller anden måde går katastrofalt forkert.
Hvis det er tilfældet, Dudley siger, så kan der være mere end én art af virus eller bakterier i stand til modregning Alzheimers og andre neurologiske lidelser.
Der er ingen mangel på spørgsmål om, hvordan alle disse faktorer arbejder sammen om at give en sygdom, der nu hjemsøger fem millioner Amerikanere, og kun bliver mere og mere almindelige. Men disse resultater, sammen med andre nyere forskning støtter den virale hypotese, give nye spor at følge og hypoteser til test, samt selv nye behandlinger til en dag test, som antivirale midler. Sidstnævnte er især i ømme har brug for, i betragtning af at kun omkring hver behandling af Alzheimer ‘ s for at nå kliniske forsøg er hidtil mislykkedes abysmally.
“Hvis det var så enkelt, ville vi have fundet ud af det allerede,” Dudley sagde.
Den næste generation af genetiske sekventering metoder, Dudley og hans team planlægger at fortsætte med at bruge måske også belyse en hel verden af mikroorganismer, der kalder vores kroppe og hjerner hjem, og mange af dem kan påvirke os på måder, vi simpelthen ikke forstår lige nu.
“Vi er nok som et økosystem af forskellige virale gener plus de menneskelige gener, nogle integrerede, nogle latente, og selv inden for vores organer, der kommer til at være masser af variation mellem de forskellige celler.” Dudley sagde. “Det er temmelig skræmmende.”
[Neuron]