Et molekyl av thalidomid.Foto: Dana Farber Cancer Institute
Det voldsomme historie av thalidomid—en gang så populære morgenkvalme bedøve senere funnet å forårsake forferdelige misdannelser—kanskje har noen flere kapitler venstre til det. En ny studie publisert denne uken i tidsskriftet liv hevder å ha oppdaget hvordan stoffet var i stand til å så brutalt skade å utvikle fostre i 1950-og 1960-tallet. Papiret er innsikt kan også støtte utviklingen av nye typer narkotika i nær fremtid.
Snart etter at den blir oppdaget tidlig på 1950-tallet, thalidomid var godkjent for å behandle graviditet kvalme i mer enn 40 land over hele verden (Usa var en av de få viktige unntak). Selv om stoffet er beslutningstakere i utgangspunktet hevdet ellers ble det tydelig at mange barn hvis mødre tok stoffet under et bestemt vindu i første trimester ble født med lem deformiteter; andre døde før fødselen. Etter den tid stoffet ble faset ut som starter i midten av 1960-tallet, minst 10 000 “thalidomid babyer” ble sett i Tyskland alene.
Stoffet ble gitt et nytt liv et par tiår senere, men når leger innså at det kunne—hvis omhu—trygt behandle visse typer kreft og tilstander som spedalskhet. Siden da, lignende stoffer har blitt utviklet og godkjent som behandling for en rekke helseproblemer, inkludert psoriasis og lupus.
Ifølge forskerne bak denne studien, men det er fortsatt ikke mye vi endelig vite om hvordan thalidomid skadet utvikling av fosteret på et molekylært nivå.
“Bare hvis vi fullt ut forstå hvordan thalidomid fører til misdannelser, kan vi vurdere om det nye stoffet kandidater er trygt,” senior forfatter Eric Fischer, en forsker ved Harvard Medical School Dana-Farber Cancer Institute, som har lenge studert nyttige egenskaper av thalidomid, fortalte Gizmodo.
Basert på tidligere forskning, er det laget en teori om at et protein som kalles SALL4 kan være nøkkelen link. SALL4 og lignende proteiner spiller en viktig rolle i vår tidlige utvikling, hjelpe oss i riktig form organer og vev i livmoren. Men noen ganger, kan folk har en defunctive SALL4 genet, en sjelden tilstand som er kjent som Duane-radial-ray-syndrom. Og når det skjer, symptomer av personer med Duane-radial-ray—mangler tommelen, uformet lemmer, medfødt hjertefeil—bære en forbløffende likhet til de som er sett hos nyfødte thalidomid ofre. Disse menneskene er noen ganger også feildiagnostisert som har thalidomid syndrom.
Fischer ‘ s team studerte effekten av thalidomid og to lignende medikamenter på menneskelige stamceller, byggesteinene som går på å bli annen type menneskelig celle. De fant at alle tre medikamenter utløst en rask tap av SALL4 produksjon i cellene, noen ganger i så lite som fire timer. Andre proteiner ble også påvirket av thalidomid, men de proteiner er ikke mistenkt for å forårsake slike skader sees i babyer med thalidomid syndrom.
“Folk har spekulert i om SALL4 for en lang tid, men dette er den første eksperimentelle linken for å bli vist,” Fischer sa.
Unraveling the mystery of thalidomid bærer historiske vekt for forskere, og noen av dem er tysk-født. Tyskland var der stoffet ble først oppdaget, og det er sannsynlig der de fleste barn med thalidomid syndrom ble født. Mer generelt, bedre forståelse thalidomid unike mekanismer kan også hjelpe forskere med å oppdage nye typer legemidler.
Molekyler som ofte påvirker kroppen ved å binde seg til spesifikke reseptorer i en bestemt type celle. Og når et stoff går etter et molekyl, som det vanligvis gjør det ved å forstyrre eller på annen måte i samspill med de samme reseptorene. Men thalidomid, Fischer forklart, kaprer et annet molekyl (kjent som en ligand), så pigg at molekylet å ødelegge SALL4 og andre proteiner, en prosess som kalles nedbrytning. Ikke alle molekyler som påvirker kroppen trenger for å binde seg til reseptorer, så å finne mer thalidomid-som narkotika, ville gi forskere måter å gå etter tidligere uoppnåelig mål gjennom nedbrytning.
“Det er en fundamentalt ny metode for handling at disse stoffene har, og det er derfor det er så mye interesse i dem,” Fischer sa. “Hvis vi forstå begrensninger og fordeler av thalidomid, så kan vi oversette denne kunnskapen til nye stoffet kandidater.”
Fischer ‘ s lab er allerede å forske på flere lovende kandidater som ser ut til å låne fra thalidomid er en pose med triks. Han håpet også å bekrefte i ytterligere dyreforsøk som SALL4 er faktisk den viktigste årsaken til thalidomid-relaterte fødselsskader.
[liv]