Genet Studien Gir et Hint av Schizofreni Årsak

En massiv genetisk undersøkelse har tegnet ut en molekylær kobling mellom schizofreni og hvordan hjernen formes i ungdomsårene.

Forskere gjennomføre gen-studier for å spore årsaken til schizofreni ved Broad Institute i Cambridge, Massachusetts.

Å vinne et sjeldent innblikk i årsaken til schizofreni og mulige måter å behandle det, forskere i Boston sier at de har identifisert en biokjemisk vei som bidrar til sykdom ved å endre forbindelser mellom hjerneceller.

Koblingen mellom schizofreni og et protein som kalles utfylle del 4, eller C4, var møysommelig opprettet ved å kombinere en genetisk skjermen på mer enn 65 000 mennesker med laboratorium funn i mus og analyse av 700 postmortem hjernen prøver. Forskere sa at de tror proteinet spiller en rolle i signalanlegg som forbindelser mellom nevroner bør være “beskåret,” eller fjernet, så hjernen utvikler seg etter barndommen.

“Dette antyder en mulig modell for schizofreni som gir mening til en rekke observasjoner om sykdom som tidligere virket frakoblet, sier Steven A. McCarroll, direktør for genetikk ved Broad Institute’ s Stanley Center for Psykiatrisk Forskning og senior forfatter på papir, som ble utgitt i dag av Natur.

Forskere har lenge undret seg over hvorfor schizofreni streiker i slutten av ungdomsårene eller tidlig voksen alder, å sende tidligere høy-fungerende individer snurrer inn i psykose og ofte forlater dem med ødeleggende kognitiv svikt. Selv om årsaken til schizofreni er ukjent, en voksende mengde bevis har vist sin debut er vanligvis ledsaget av den massive tap av synapser, den mikroskopiske forbindelser mellom hjerneceller.

Tyrone Kanon, en professor i psykologi og psykiatri ved Yale University som studier av schizofreni og var ikke involvert i forskning, kalt papir “et stort skritt framover” fordi “det bidrar til å knytte opp funn fra genetikk til schizofreni, som er svært komplekse, funn på hva den underliggende nevrale problemer av schizofreni kan være.”

Arbeidet begynte for fire år siden, inspirert av papir som tre konsortium fra hele verden som er publisert i 2009. Disse sammenlignet DNA forskjeller mellom forsikring av personer med schizofreni og forsikring av personer uten sykdommen. Alle tre analysene viste til en stripe av genetisk eiendom som består av hundrevis av gener som ligger på den korte arm av kromosom 6 og i forbindelse med immunforsvaret. Ved første, genetikere som ikke var i stand til å skjelne noen reell mønster i data. En del av grunnen, McCarroll sier, var at det ikke var en eller to DNA-forskjeller som på sin egen syntes å være konsekvent forbundet med en økt risiko for sykdom.

Etter å eliminere alle konvensjonelle forklaringer, McCarroll sier, hans graduate student Aswin Sekar til slutt identifisert et mulig mønster: mange av DNA-varianter som syntes å påvirke mengden av en bestemt type C4 protein til stede i synapser i hjernen. Og mer C4 var til stede, jo høyere risiko for å utvikle schizofreni. “Det er mange former for C4, hver med et annet nivå av risiko, og at underliggende kompleksiteten var det som hadde laget dette synes å være et vanskelig problem, vitenskapelig,” McCarroll sier.

McCarroll sier at visse versjoner av C4-genet ser ut til å øke folks risiko for å utvikle schizofreni med 27 til 50 prosent.

Men hva er den biologiske rollen C4 i hjernen? Genet anelse ville ha vært helt forvirrende, McCarroll sier, var det ikke for banebrytende 2007 arbeidet med Beth Stevens, som i dag går et laboratorium ved Boston Children ‘ s Hospital. C4-genet deltar i det som er kjent som “den utfylle cascade,” en prosess der immunsystemet merker svulster, virus, eller døende humane celler for eliminering og fjerning. Hva Stevens, sammen med Stanford biolog Ben Barres, fant var at de utfyller cascade spiller også en ny rolle i hjernens utvikling tidlig i livet. Spesielt, systemet bidrar til å “fjerne” unødvendige eller ubrukte synaptic tilkoblinger, sculpting hjernen til en mer effektiv struktur. Stevens vist at utfylle molekyler var å tjene som en “spis meg” signal, sammenkalle bitte små celler i hjernen som kalles microglia å konvergere på ubrukte synapser og skjære dem bort.

Etter Sekar og McCarroll spores schizofreni mutasjoner til C4, de kom i kontakt med Stevens, hvis lab er viet til å studere microglia, og de to laboratorier begynte å holde felles ukentlige møter. Jobbe med mus modeller, de snart vist at C4 hadde også en rolle i synaptic beskjæring i hjernen til å utvikle mus. Teorien deres nå, er at høye nivåer av protein kan føre til overpruning og til tynning ut av hjernevev som ser ut til å sammenfalle med forverring av symptomer på schizofreni, slik som psykotiske episoder. Kanon sier psykose er sannsynligvis forårsaket av vev tap i deler av prefrontal cortex som hjelper enkeltpersoner med å etablere informasjonsflyt og identifisere om stimuli de opplever kommer fra omverdenen eller fra sitt eget hode.

Kanon sier den nye studien er viktig for å ha tatt en anelse fra en genetisk skjermen, lagt bevis fra dyr, og deretter relaterte data til hva som er kjent om schizofrene pasienter. “Schizofreni er en av disse forholdene som trosser forklaring med hensyn til eventuelle ett gen,” sier han. Den nye resultat, men foreslår måter å “integrere” hva skjer i forskjellige hjernen regioner, trasé, og sender systemer. “Det virker kompatibel med den generelle oppfatning at mange forskjellige typer mutasjoner vil samlet sammen for å kjøre noen mot en terskel effekt som kan resultere i svært aggressiv immun signalering og grå-saken tap, sier han.

Steven E. Hyman, direktør i Stanley Center for Psykiatrisk Forskning og en tidligere leder av den AMERIKANSKE National Institute of Mental Health, kalt papir “landemerke” og bemerket at “det begynner å foreslå potensielle ruter mot terapi.” Nye medikamenter er stort behov for. Schizofreni er i dag behandles med antipsykotiske medikamenter som hjelper stoppe hallusinasjoner, men ikke gjør mye for den andre symptomer, inkludert dårlig beslutning å gjøre, og problemer med minne (se “Skinner et Lys på Galskap”).

I månedene fremover, Broad Institute sier forskerne, de vil fortsette å følge den nye ledetråder, ved hjelp av små hjernen organoids avledet fra stammen celler, så vel som dyremodeller for å se etter andre genetiske varianter som kan bidra til sykdom, og vil begynne å tenke på mulige terapeutiske strategier.

“Det kommer ikke til å være en enkel ting å justere synaptic beskjæring,” Hyman notater, “fordi underpruning ikke ville være så bra heller.”


Date:

by